Cardioprotección guiada por biomarcadores para pacientes tratados con antraciclinas
Un numeroso grupo de investigadores de EEUU, Canadá y Reino Unido llevaron adelante un ensayo clínico aleatorizado cuyo propósito fue analizar el rol de la utilización de biomarcadores para guiar el tratamiento con antraciclinas en pacientes afectados de cáncer de mama y linfoma, y publicaron sus observaciones en la edición de diciembre de 2025 del JAMA Network Open*.
La NOTICIA DEL DÍA, hoy comentará estos hallazgos.
En la introducción a su ensayo los autores señalaron que las antraciclinas son la terapia principal para muchas neoplasias malignas, pero los eventos cardiotóxicos dependientes de la dosis siguen siendo preocupantes.
Las complicaciones, como la disfunción sistólica y la insuficiencia cardíaca (IC), se asocian con interrupciones del tratamiento, resultados cardiovasculares adversos y suponen una peor supervivencia general.
En ese sentido, se necesita un enfoque proactivo basado en la evidencia para identificar y tratar a los pacientes que reciben antraciclinas que presentan mayor riesgo cardiovascular.
Los ensayos cardio-oncológicos que evalúan la eficacia de los antagonistas neurohormonales para la cardioprotección han arrojado resultados mixtos, probablemente secundarios a un enfoque de «talla única» que incluye poblaciones de bajo riesgo.
Los antagonistas neurohormonales clave para la cardioprotección incluyen betabloqueantes (como carvedilol, bisoprolol), inhibidores de la ECA (enalapril), bloqueadores de receptores de angiotensina II (ARA-II) (valsartán, losartán), y antagonistas de la aldosterona (espironolactona, eplerenona), que actúan bloqueando el eje renina-angiotensina-aldosterona y el sistema nervioso simpático para reducir la remodelación cardíaca.
Además, la tolerabilidad de la terapia neurohormonal y las preocupaciones sobre la aceptabilidad de los medicamentos cardiovasculares profilácticos durante la terapia activa del cáncer limitan la adopción generalizada de una estrategia no selectiva.
Un enfoque de cardioprotección guiado por el riesgo que utiliza biomarcadores para identificar a los pacientes con mayor riesgo cardiovascular que pueden beneficiarse más de la terapia neurohormonal puede mejorar la aceptabilidad y el beneficio cardiovascular general, lo que avanza un enfoque de medicina de precisión.
En cardio-oncología, los péptidos natriuréticos anormales se asocian con un mayor riesgo de disfunción cardíaca, eventos cardíacos adversos mayores y muerte cardíaca.
Las declaraciones sociales actuales sugieren que los biomarcadores circulantes como el péptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) se deben utilizar en la estratificación del riesgo de pacientes tratados con terapias cardiotóxicas contra el cáncer, aunque la evidencia para respaldar esto, y cómo exactamente las medidas deben guiar la terapia, son brechas de conocimiento significativas.
Sigue sin conocerse si las estrategias que intentan reducir las concentraciones de NT-proBNP durante la terapia activa contra el cáncer son seguras, factibles y aceptadas por los pacientes.
Por último, sigue sin conocerse cómo una estrategia guiada por biomarcadores puede afectar las medidas de la función cardíaca y la remodelación.
Por lo tanto, este ensayo clínico multicéntrico aleatorizado se diseñó para evaluar la viabilidad y seguridad de una estrategia basada en NT-proBNP para el inicio y ajuste de la dosis de la terapia neurohormonal en pacientes tratados con quimioterapia basada en antraciclinas, en comparación con la atención habitual.
Un objetivo secundario fue explorar si esta estrategia podría atenuar las disminuciones de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), el remodelado cardíaco adverso y los marcadores de estrés.
Reiterando lo dicho, existen lagunas en la comprensión de la utilidad clínica de los biomarcadores cardiovasculares para la estratificación del riesgo durante la quimioterapia cardiotóxica.
En ese sentido, el objetivo de los autores fue obtener conocimientos sobre un enfoque guiado por el péptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) para la cardioprotección en pacientes con cáncer de mama o linfoma tratados con antraciclinas y cuantificar la viabilidad, la tolerabilidad y la eficacia exploratoria de una estrategia guiada por este biomarcador en comparación con la atención habitual.
Así, se diseñó la guía NT-proBNP, un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado (estratificado 1:1 por tipo de cáncer), que incluyó a 100 participantes con cáncer de mama o linfoma que iniciaron tratamiento con antraciclinas desde el 18 de marzo de 2021 hasta el 20 de octubre de 2023, quienes fueron seguidos durante 12 meses.
A los participantes del estudio en el grupo guiado por NT-proBNP se les midieron las concentraciones de biomarcadores antes del inicio del tratamiento con antraciclinas (basal), en cada ciclo y a los 3, 6, 9 y 12 meses.
Una concentración elevada de NT-proBNP desencadenó el inicio o la titulación de la terapia neurohormonal.
Los participantes del grupo de atención habitual recibieron atención rutinaria sin monitorización prospectiva de las concentraciones de NT-proBNP.
Los resultados primarios fueron evaluar la viabilidad y seguridad del enfoque guiado por NT-proBNP.
La viabilidad se definió mediante las tasas de reclutamiento, retención y cumplimiento farmacológico.
Los resultados de seguridad se evaluaron según los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos, versión 5.0, en cada visita.
Los resultados exploratorios incluyeron las diferencias en las mediciones ecocardiográficas ciegas y cuantificadas centralmente, y en las concentraciones de NT-proBNP entre los dos grupos.
El análisis se realizó por intención de tratar.
En 100 participantes (edad media [DE], 52,2 [14,4] años; 86 mujeres [86,0%]), 74 (74,0%) tenían cáncer de mama y 26 (26,0%) tenían linfoma.
A los 12 meses, la tasa de retención fue del 92,7% (89 de 96).
En el brazo guiado por NT-proBNP, 27 participantes tuvieron elevaciones de NT-proBNP, con una mediana de tiempo desde el inicio hasta la primera elevación de 14 días (RIC, 0-76 días), y una mediana de tiempo entre la primera elevación de NT-proBNP y la prescripción de terapia neurohormonal de 1 día (RIC, 0,5-9 días).
No hubo diferencias significativas en los eventos adversos objetivo entre los brazos guiados por NT-proBNP (23 eventos) y de atención habitual (16 eventos) ( P = .13).
A los 3 meses, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) fue ligeramente superior en el grupo guiado por NT-proBNP en comparación con el grupo de atención habitual (diferencia media: 2,0 % [IC del 95 %: 0,5 %-3,5 %]; p = 0,007).
Las concentraciones de NT-proBNP aumentaron en ambos grupos a lo largo del estudio, pero las elevaciones se atenuaron ligeramente en el grupo guiado por NT-proBNP.
Al someter a evaluación los resultados observados, los autores plantearon que en este ensayo clínico aleatorizado, una estrategia guiada por NT-proBNP para identificar y tratar a pacientes con riesgo elevado con terapia neurohormonal fue factible, segura y no resultó en un empeoramiento de los PRO (por sus siglas en inglés de patient-reported outcomes, -resultados informados por los pacientes-) en pacientes con cáncer de mama o linfoma sometidos a quimioterapia con antraciclinas.
El estudio demostró altas tasas de reclutamiento y retención (esta última mayor en el grupo guiado por NT-proBNP), alta adherencia a la medicación y ausencia de diferencias significativas en los EA (eventos adversos) entre los dos grupos.
En el grupo guiado por NT-proBNP, 27 participantes presentaron elevaciones de NT-proBNP con una mediana de tiempo hasta la primera elevación desde el inicio de 14 días (RIC: 0-76 días), y 23 de estos participantes iniciaron o aumentaron la dosis de terapia neurohormonal (mediana de tiempo entre la primera elevación de NT-proBNP y la prescripción de la terapia neurohormonal: 1 día [RIC: 0,5-9 días]).
Durante la quimioterapia, las concentraciones de NT-proBNP aumentaron en ambos grupos, aunque este aumento se atenuó en el grupo guiado por NT-proBNP, especialmente en los puntos temporales iniciales.
A los 3 meses, la FEVI fue ligeramente superior (2,0 % [IC del 95 %, 0,5 %-3,5 %]) en el grupo guiado por NT-proBNP, aunque este efecto se atenuó a los 12 meses.
Hasta donde se sabe, los resultados de este ensayo piloto fueron los primeros en demostrar que una estrategia de monitorización para personas sometidas a quimioterapia cardiotóxica mediante un biomarcador de estrés es segura, conduce a un tratamiento cardioprotector más completo y puede tener un efecto sobre la función cardíaca.
La estrategia de usar NT-proBNP para guiar la terapia neurohormonal fue segura y bien tolerada, sin diferencias significativas en los EA objetivo en comparación con la atención habitual.
Este hallazgo es importante; el efecto del uso de péptidos natriuréticos para titular la terapia neurohormonal en una población con cáncer activo sin ninguna otra evidencia de disfunción cardíaca manifiesta nunca se había probado, según el conocimiento disponible.
Se observó hipotensión en 4 participantes en el brazo guiado por NT-proBNP; de estos, solo 1 fue adjudicado como posiblemente relacionado con la intervención del estudio.
Los autores reconocieron que la intervención en este estudio y la titulación de la terapia neurohormonal pueden haber sido menos agresivas, como lo evidencian las modestas diferencias en las concentraciones de NT-proBNP entre los 2 brazos, y el tamaño de la muestra de este estudio piloto puede haber limitado la capacidad de detectar EA menos frecuentes; en otros estudios, se han reportado tasas mucho más altas de EA (71.4%), y mareos y síncope reportados con mayor frecuencia en los grupos de intervención que recibieron terapia neurohormonal combinada.
Además de ser seguro, el enfoque guiado no resultó en un empeoramiento de los PRO; los ensayos cardio-oncológicos anteriores no han incorporado PRO-CTCAE (PRO Common Terminology Criteria for Adverse Events, -criterios de terminología común para eventos adversos-) en su evaluación de resultados, a pesar de su valor establecido.
Finalmente, las tasas de retención y cumplimiento en este estudio fueron altas (91,3%-94,0%), particularmente en comparación con ensayos cardio-oncológicos anteriores con altas tasas de retiro (17%) a los 6 meses, lo que enfatiza la aceptabilidad del paciente y la viabilidad de este enfoque.
Los hallazgos aquí mostrados, se suman a la literatura existente, ya que las estrategias guiadas por biomarcadores para identificar a pacientes con mayor riesgo cardiovascular sometidos a quimioterapia cardiotóxica han arrojado resultados contradictorios, incluido el ensayo Cardiac CARE (High-Sensitivity Cardiac Troponin I–Guided Combination Angiotensin Receptor Blockade and Beta Blocker Therapy to Prevent Cardiac Toxicity in Cancer Patients Receiving Anthracycline Chemotherapy), en el que el inicio de la terapia neurohormonal desencadenada por troponina no demostró una mejoría en la FEVI a corto plazo, en contraste con estudios previos.
Sin embargo, en apoyo de NT-proBNP, los participantes con NT-proBNP elevado en el estudio PREVENT-HF (Pharmacologic Reversal of Ventricular Remodeling in Childhood Cancer Survivors at Risk for Anthracycline-Related Heart Failure) mostraron una remodelación cardíaca significativamente mejorada a los 2 años en el grupo de carvedilol en comparación con placebo.
En el ensayo realizado por los autores, se observó una FEVI ligeramente superior en un momento temprano (3 meses).
Estos resultados pueden ser de relevancia clínica, ya que las disminuciones tempranas de la FEVI están bien establecidas como un hallazgo importante, ya que están fuertemente asociadas con el riesgo de disfunción cardíaca posterior.
Preservar la FEVI durante las primeras etapas de la terapia contra el cáncer puede ayudar a prevenir la reducción innecesaria de la dosis o la omisión de antraciclinas, que de otro modo podrían conducir a una peor supervivencia.
Sin embargo, también se reconoce la atenuación de esta diferencia de FEVI a los 12 meses, que la hipótesis de los autores puede haber sido secundaria al pequeño tamaño de la muestra y al fallecimiento de 4 pacientes en el grupo de atención habitual, lo que impidió la evaluación ecocardiográfica.
También puede indicar la necesidad de una intervención de estudio más prolongada, ya que también observaron 2 nuevas elevaciones de NT-proBNP en este momento tardío.
Tampoco se pudo excluir las posibilidades de que el grupo de atención habitual fuera más saludable, como se ha informado en otros ensayos clínicos, o que las titulaciones de terapia neurohormonal deberían haber sido más agresivas para reducir las concentraciones de NT-proBNP, dadas las modestas diferencias en las concentraciones entre los dos grupos.
Aunque las guías clínicas sugieren el uso de NT-proBNP en cardiooncología, no existen datos de estudios que fundamenten esta recomendación.
Hasta donde se sabe, este fue el primer ensayo clínico prospectivo, multicéntrico y aleatorizado que investigó la viabilidad, seguridad y eficacia de una estrategia que utiliza la monitorización de NT-proBNP para iniciar y ajustar la dosis de la terapia neurohormonal con el fin de reducir las concentraciones de NT-proBNP en pacientes sin otra evidencia de disfunción cardíaca relacionada con antraciclinas.
Consideraron que demostrar la viabilidad y la seguridad era un primer paso necesario antes de iniciar un ensayo clínico fundamental más amplio, dado que la utilidad clínica de una estrategia guiada por NT-proBNP para el inicio y ajuste de la dosis de la terapia neurohormonal nunca se había probado, y existían inquietudes tanto de pacientes como de profesionales clínicos sobre la administración de medicamentos no oncológicos adicionales, su tolerabilidad y seguridad en una población con cáncer activo que recibe quimioterapia.
Los autores observaron varias fortalezas de su ensayo, incluyendo el uso de un amplio espectro de terapias neurohormonales, en comparación con ensayos cardio-oncológicos previos que se centraron en 1 a 2 antagonistas neurohormonales.
Demostraron una fuerte viabilidad con el reclutamiento y retención (91.3%-94.0%) y seguridad, sin EA graves o PRO-CTCAE atribuidos a la evaluación de NT-proBNP o antagonistas neurohormonales.
Las fortalezas adicionales incluyeron la cuantificación centralizada y ciega de NT-proBNP y parámetros ecocardiográficos.
En general, el trabajo proporcionó la premisa científica necesaria para la investigación adicional en un nuevo paradigma potencial en la atención cardio-oncológica.
Asimismo, el estudio presentó limitaciones.
Entre ellas, se incluye el tamaño muestral relativamente pequeño, que podría haber afectado la capacidad para detectar diferencias significativas en diversos resultados.
Si bien potenciaron el estudio basándose en EA específicos y no detectaron diferencias significativas entre los dos grupos, no se pudo descartar la posibilidad de que un mayor tamaño muestral pudiera haber generado diferencias estadísticamente significativas en estos resultados.
En segundo lugar, incluyeron tanto pacientes con cáncer de mama como con linfoma, lo que generó cierta heterogeneidad, aunque incorporaron una aleatorización estratificada.
En tercer lugar, a pesar de la aleatorización, la hipertensión fue más prevalente en el grupo guiado por NT-proBNP, aunque esto podría haber sesgado los hallazgos hacia la hipótesis nula.
En cuarto lugar, el estudio no excluyó a las personas tratadas con terapia neurohormonal antes de su inclusión.
Esto fue intencional, ya que el objetivo fue reclutar una población de ensayo representativa de las personas atendidas en la práctica diaria, lo que facilitaba la generalización de los hallazgos del estudio.
En quinto lugar, una posible limitación podría haber sido el diseño abierto del ensayo; este diseño podría haber generado sesgo inconsciente, ya que tanto los médicos como los pacientes conocían la asignación al estudio.
Sin embargo, tanto las mediciones de las concentraciones de NT-proBNP como los resultados ecocardiográficos fueron realizados por laboratorios centrales que desconocían las características de los participantes y la aleatorización.
En sexto lugar, el período de seguimiento del estudio fue de 12 meses, y es importante una intervención y un seguimiento más prolongados para evaluar el efecto de este enfoque en las disminuciones tardías de la FEVI.
Como conclusiones, este ensayo clínico aleatorizado demostró que, en pacientes tratados con quimioterapia cardiotóxica con antraciclinas, una estrategia de cardioprotección guiada por NT-proBNP fue viable y segura, y resultó en una atenuación moderada de las elevaciones de la concentración de NT-proBNP y las disminuciones tempranas de la FEVI, en comparación con la atención habitual.
Estos hallazgos respaldan la realización de estudios adicionales sobre un enfoque de cardioprotección guiado por NT-proBNP en pacientes sometidos a tratamiento oncológico.
* Xia C, Smith AM, Lefebvre B, Jamal FA, Armenian SH, Koropeckyj-Cox D, Zhang L, Liu PP, Landsburg D, Clark AS, Shah PD, Hubbard RA, Huang A, Golec S, Hewitt M, Wilcox NS, Chen Z, Rethy L, Jung W, Ko K, Narayan V, Martei YM, Lang NN, Januzzi JL, Felker GM, Ky B. Biomarker-Guided Cardioprotection for Patients Treated With Anthracyclines: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025 Dec 1;8(12):e2546201. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.46201. PMID: 41335439.
