Impacto de la vacunación en la prevención de la COVID prolongada
Una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos publicados previamente que se ocupó de analizar los efectos de la vacunación en la prevención de ls COVID prolongada realizada por investigadores del Reino Unido, Dinamarca, EEUU y Tailandia fue publicada en la edición del 24 de noviembre de 2025 de Nature Communication*.
La NOTICIA DEL DÍA hoy realizará comentarios sobre esta revisión y metaanálisis.
Se señala que en 2022, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó que aproximadamente entre el 10 % y el 20 % de las personas experimentan síntomas persistentes después de la fase aguda de la infección por SARS-CoV-2.
Informes más recientes, de 2024, sitúan la proporción en el 2 % al 7 %, lo que sugiere posibles efectos relacionados con la era y la vacunación.
Esta afección se conoce como COVID prolongada y, en ciertos contextos, se denomina secuelas posagudas de COVID-19 (PASC, por sus siglas en inglés de post-acute sequelae of COVID-19), afección posCOVID (PCC por sus siglas en inglés de post-COVID condition) o síndrome posagudo de COVID-19 (PACS por sus siglas en inglés de post-acute COVID-19 syndrome).
Las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina de EE. UU. publicaron recientemente una definición de consenso para la COVID prolongada como «una afección crónica asociada a la infección que se produce después de la infección por SARS-CoV-2 y está presente durante al menos 3 meses como un estado de enfermedad continuo, recurrente y remitente, o progresivo, que afecta a uno o más sistemas de órganos».
La COVID prolongada es una enfermedad multifacética con diferentes patologías que pueden dar lugar a síntomas superpuestos.
Los síntomas pueden manifestarse en casi cualquier aspecto de la salud física o mental, lo que dificulta su manejo.
Vivir con síntomas de COVID prolongada puede afectar negativamente la productividad laboral y las relaciones sociales, lo que contribuye a una disminución general de la calidad de vida.
En particular, la fatiga, la disfunción cognitiva, el insomnio y la incapacidad para hacer ejercicio han sido reportados como algunos de los síntomas con mayor carga por los participantes en un estudio de encuesta transversal (n = 5163) realizado en un grupo de apoyo en línea para COVID-.
Un metaanálisis previo informó que en todos los estudios, un promedio del 52% de las personas con COVID prolongada (definida como efectos persistentes después de 3 meses) tuvieron una disminución duradera en la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), con un seguimiento medio de 4,5 meses.
Esta disminución en la CVRS se exacerbó en los participantes que experimentaron COVID-19 grave en comparación con aquellos con una enfermedad más leve.
En relación con la carga general de la enfermedad, se encontró que la COVID prolongada representó 80,4 y 642,8 años de vida ajustados por día por cada 1000 personas no hospitalizadas y hospitalizadas, respectivamente.
Además, la COVID prolongada tiene implicancias económicas duraderas y supone una carga significativa para los sistemas de atención médica, en gran medida debido a los costos de hospitalización y las visitas de atención médica.
Al-Aly et al. (2024) informaron una estimación conservadora basada en los datos disponibles que sitúa el costo económico mundial anual de la COVID prolongada en 1 billón de dólares, lo que equivale al 1 % del producto interno bruto mundial para 2024.
Actualmente, no existen tratamientos validados y efectivos para la COVID prolongada, y el manejo es en gran medida sintomático.
Esto le otorga un valor adicional a las medidas preventivas.
Se ha demostrado que la vacunación antes de la infección por SARS-CoV-2 reduce el riesgo de desarrollar COVID prolongada en estudios observacionales.
Esto probablemente se deba, al menos en parte, al efecto protector de la vacunación contra la COVID-19 aguda grave y la hospitalización relacionada con la afección.
Se han introducido vacunas de refuerzo y estacionales para brindar una mayor protección contra las variantes emergentes del SARS-CoV-2 que contienen mutaciones de escape y reducir el riesgo de COVID-19 grave.
De ello se deduce que la vacunación de refuerzo puede tener beneficios adicionales en la prevención de la COVID prolongada.
De hecho, los estudios han demostrado que la efectividad de la vacunación antes de la infección para proteger contra la COVID prolongada aumenta con las dosis de refuerzo adicionales recibidas.
Ómicron (B.1.1.529) se identificó en noviembre de 2021 y la OMS la designó como una variante preocupante.
Esta variante ha demostrado una firma genómica distintiva en comparación con la cepa original de SARS-CoV-2 de Wuhan.
Las variantes de Ómicron, incluidas las subvariantes que circulan actualmente, muestran una mayor transmisibilidad e infectividad.
La evidencia sugiere que una mayor capacidad para evadir la inmunidad humoral, que se sospecha que está impulsada por su amplio perfil mutacional, resultó en un aumento en las infecciones por subvariantes de Ómicron a lo largo de 2022.
Más recientemente, en el verano de 2024, la prevalencia de la subvariante de Ómicron JN.1 aumentó drásticamente y, al momento de escribir este artículo, las variantes circulantes derivadas de JN.1 eran dominantes a nivel mundial.
Una nueva subvariante de COVID-19 encendió las alertas en Argentina: se trata de la XFG, conocida informalmente como “Frankenstein”.
Esta nueva forma del virus debe su apodo a su origen genético, ya que es una combinación de dos linajes de Ómicron previamente conocidos: LF.7 y LP.8.1.2.
Aunque esta fusión le otorga características particulares, los infectólogos aseguraron que no implica una mayor gravedad.
Se necesita una comprensión actualizada y completa del impacto de la vacunación en la prevalencia y el riesgo de COVID prolongada para reflejar las cepas de SARS-CoV-2 en evolución y la inmunidad global cambiante debido a las subvariantes en evolución, la reinfección y la vacunación estacional.
La mayoría de las revisiones sistemáticas de la literatura previas investigaron el impacto de la vacunación primaria versus ninguna vacunación o incluyeron variantes no Ómicron en el análisis.
Por lo tanto, existe una brecha en la comprensión del efecto de las dosis de refuerzo adicionales en el riesgo de desarrollar COVID prolongada en el contexto de datos más recientes de variantes Ömicron.
Esta revisión sistemática tuvo como objetivo investigar el impacto de la vacunación contra la COVID-19, incluida la vacunación de refuerzo versus la vacunación primaria, en la prevención de COVID prolongada causada por la infección posterior por variantes Ómicron.
Reiterando lo señalado, la COVID persistente afecta a millones de personas en todo el mundo y su prevención es una estrategia crucial de salud pública.
Si bien análisis previos muestran que la vacunación primaria previene la COVID persistente en infecciones posteriores, el efecto de la vacunación de refuerzo sobre la COVID persistente tras infecciones por Ómicron no está claro.
Esta revisión sistemática identificó 31 estudios observacionales, de los cuales 11 fueron adecuados para metaanálisis por pares.
La razón de probabilidades (OR) agrupada de COVID persistente en personas vacunadas (cualquier dosis) frente a no vacunadas es de 0,77 (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,70-0,85; p < 0,0001; 10 estudios).
Los OR también fueron más bajos para la vacunación primaria versus no vacunados (OR 0,81; IC del 95%: 0,79-0,83; p < 0,0001; 3 estudios), la vacunación de refuerzo versus no vacunados (OR 0,74; IC del 95%: 0,63-0,86; p = 0,0001; 4 estudios), y la vacunación de refuerzo versus la vacunación primaria (OR 77; IC del 95%: 0,65-0,92; p = 0,0044; 3 estudios).
Estos hallazgos indican que la vacunación de refuerzo puede proporcionar protección adicional contra la COVID persistente, lo que destaca la importancia de la vacunación estacional contra las nuevas variantes del SARS-CoV-2.
Sin embargo, deben interpretarse con cautela, dado el pequeño número de estudios y la baja calidad de la evidencia.
Debatiendo las observaciones y resultados señalados, esta revisión sistemática de la literatura y metaanálisis investigó el impacto de la vacunación contra la COVID-19, incluidas las dosis de refuerzo, en la prevención de la COVID prolongada causada por infecciones posteriores de variantes de Ómicron.
El OR agrupado de la COVID prolongada fue de 0,77 (IC del 95 %: 0,70-0,85) para los participantes que recibieron cualquier vacuna en comparación con los participantes no vacunados, mientras que los OR agrupados fueron de 0,81 (IC del 95 %: 0,79-0,83) y 0,74 (IC del 95 %: 0,63-0,86) entre los que recibieron la vacunación primaria y la de refuerzo, respectivamente, en comparación con los participantes no vacunados.
Entre la población vacunada, las dosis adicionales se asociaron con una mayor protección contra la COVID prolongada, demostrada por un OR agrupado de 0,77 (IC del 95 %: 0,65-0,92) para los participantes que recibieron la vacunación de refuerzo frente a la primaria.
Esta comparación entre la vacunación de refuerzo y la primaria es fundamental, ya que subraya las ventajas clínicas adicionales de las vacunas contra la COVID-19 estacional más allá de la prevención de infecciones agudas y enfermedad grave.
Este análisis que compara la vacunación primaria con la no vacunación arrojó resultados similares a los publicados en varios análisis anteriores a Ómicron, que informaron riesgos agrupados significativamente menores de desarrollo de COVID prolongada de razón de riesgos 0,82 (IC del 95 % 0,74-0,91), OR 0,64 (IC del 95 % 0,45-0,92), y OR 0,54 (IC del 95 % 0,30-0,99).
Para los estudios que incluyeron variantes de Ómicron, en combinación con variantes no de Ómicron, se informó un riesgo agrupado significativamente menor de COVID prolongada para la vacunación primaria (OR 0,65 [IC del 95 % 0,62-0,68]); para el curso primario y la vacunación de refuerzo (OR 0,77 [IC del 95 %: 0,75-0,79]) y solo para las dosis de refuerzo (OR 0,31 [IC del 95 %: 0,28-0,35]), todas las vacunas frente a ninguna vacunación.
Un metaanálisis previo realizó un subanálisis de las infecciones por Ómicron únicamente e informó un riesgo agrupado de OR 0,68 (IC del 95 %: 0,54-0,86) para los participantes vacunados frente a los no vacunados, similar a los resultados presentados aquí (OR 0,77 [IC del 95 %: 0,70-0,85]).
En resumen, estos hallazgos respaldan la evidencia reciente que sugiere que la vacunación primaria y, en mayor medida, la vacunación de refuerzo antes de la infección por SARS-CoV-2 pueden reducir el riesgo de síntomas de COVID persistente.
Además, una revisión sistemática de la literatura, actualmente en revisión por pares, ha informado que los datos existentes sobre la vacunación contra la COVID-19 en adultos demuestran que el efecto de la vacunación previa a la infección sobre la COVID persistente se produce independientemente de la variante predominante en circulación.
Respecto a los factores que afectan el riesgo de COVID prolongado, se señaló que un estudio de cohorte reciente de 441.583 veteranos de las bases de datos del Sistema de Atención Médica del Departamento de Asuntos de Veteranos, realizado por Xie et al., informó 5,23 eventos menos de COVID prolongada por cada 100 personas al año de la infección durante la era Ómicron en comparación con las eras pre-Delta y Delta combinadas.
Además, se estimó que el 28 % de la reducción en los eventos de COVID prolongada se atribuyó a cambios relacionados con la era viral, y el resto al efecto de la vacunación.
Estos hallazgos demuestran que la incidencia de COVID prolongada en la era Ómicron sigue siendo sustancial.
Para los datos presentados aquí, no se puede determinar si el efecto protector de la vacunación contra la COVID prolongada surge únicamente de un riesgo reducido de infección y enfermedad grave (a nivel de población) o si esto puede ocurrir independientemente de la gravedad de la enfermedad aguda.
La COVID-19 grave, determinada por la hospitalización o el ingreso en la unidad de cuidados intensivos, es uno de los predictores más fuertes del riesgo de desarrollar COVID prolongada.
De ello se deduce que, al reducir eficazmente la incidencia de la COVID-19 grave, la vacunación puede, a su vez, prevenir la progresión a la COVID prolongada, logrando así un efecto protector.
El impacto de la infección repetida por SARS-CoV-2 en el riesgo de desarrollar COVID prolongada no se ha dilucidado por completo.
Si bien algunos estudios indican que la infección previa con SARS-CoV-2 puede disminuir el riesgo de COVID prolongada después de una segunda infección, también hay evidencia que sugiere que la reinfección conduce a un mayor riesgo acumulativo de COVID prolongada.
Hay varios mecanismos potenciales por los cuales la vacunación puede disminuir el riesgo de COVID prolongada.
Hay evidencia que sugiere que la COVID prolongada podría, al menos en un subconjunto de individuos, atribuirse a la persistencia del ARN o proteína del SARS-CoV-2, lo que impulsa anomalías inflamatorias, del microbioma y de la coagulación.
Por lo tanto, una respuesta inmune inducida por la vacuna preexistente podría proteger contra el establecimiento de este llamado reservorio viral y, a su vez, la COVID prolongada.
Los hallazgos también han sugerido la autoinmunidad como un mecanismo potencial para la patogénesis de la COVID prolongada, con un estudio reciente que indica que la transferencia de anticuerpos de inmunoglobulina G de participantes con COVID prolongada puede inducir síntomas replicados en ratones así como hiperinflamación causada por la formación de placa aterosclerótica en casos de complicaciones cardiovasculares; estos procesos podrían mitigarse mediante la vacunación.
La vacunación también puede reducir el riesgo de COVID prolongada al proteger contra la inflamación aguda y posaguda que puede provocar disfunción o daño orgánico.
Estudios han encontrado que la carga viral sostenida y la carga de ARN viral en la fase aguda de COVID-19 están asociadas con un mayor riesgo de COVID prolongada, aunque no se han determinado los mecanismos subyacentes.
De ello se deduce que la vacunación podría aumentar la velocidad de eliminación viral y, a su vez, mitigar las vías posteriores para la patología de COVID prolongada.
Todos los hallazgos comentados tienen implicancias para la práctica
Gran parte del mensaje inicial sobre la vacunación contra la COVID-19 se centró en la prevención de enfermedades graves, hospitalizaciones y muertes.
A medida que la pandemia evoluciona y estos resultados se vuelven menos comunes, comprender la eficacia de la vacunación contra la COVID prolongada podría ayudar a proporcionar evidencia tanto del beneficio a nivel de paciente individual como del valor para la salud pública de la vacunación estacional continua.
Esto puede ser especialmente cierto para las personas jóvenes y sanas, que de otro modo podrían considerarse de bajo riesgo de complicaciones agudas de la COVID-19.
Los hallazgos sobre la eficacia de la vacuna, y más aún el beneficio adicional de los refuerzos, podrían, por lo tanto, informar las guías sobre medicina preventiva o atención primaria y ayudar a los profesionales de la salud a brindar asesoramiento basado en la evidencia a sus pacientes con respecto a la vacunación.
Para la salud pública, aumentar la aceptación de la vacuna estacional es un elemento importante de la estrategia mundial de respuesta a la investigación y las políticas recientemente descrita, necesaria para abordar los desafíos multifacéticos que plantea la COVID prolongada.
Este análisis sobre la vacunación de refuerzo frente a la vacunación primaria proporciona evidencia que respalda las políticas de vacunación estacional contra la COVID-19.
Acerca de la calidad de la evidencia, esta revisión sistemática de la literatura y metaanálisis comparó el impacto de la vacunación de refuerzo con la vacunación primaria para infecciones solo por Ómicron, lo que mejoró la comprensión de la importancia de la vacunación estacional contra las variantes más recientes.
Además, se observó un riesgo de sesgo bajo o medio en todos los estudios identificados en la revisión sistemática de la literatura, excepto en uno, y los análisis de sensibilidad no invalidaron la significación estadística de los valores de OR, excepto en los análisis de dosis de refuerzo frente a no vacunados.
Es importante tener en cuenta varias limitaciones de esta revisión.
Solo se incluyeron estudios en inglés, lo que pudo haber limitado la selección de datos.
Además, la estimación de heterogeneidad estadística (I 2 ) proporcionada para los análisis debe interpretarse con cautela debido al número limitado de estudios.
El alto I 2 de algunos análisis sugiere que una gran proporción de la variación observada en los tamaños del efecto entre los estudios se debe a diferencias reales entre los estudios en lugar de solo un error de muestreo; intentaron explicar esto con el uso de un modelo de efectos aleatorios.
Como los análisis no exploran el efecto de la prevención de infecciones, ya que todos los participantes habían sido infectados con SARS-CoV-2 y presentaron síntomas, las reducciones de riesgo descritas aquí son, por lo tanto, conservadoras.
Hubo análisis de subgrupos limitados en los estudios identificados, lo que significa que no se pudieron realizar subanálisis para sexo, tipo de vacuna, comorbilidades o gravedad de la infección aguda.
La mayoría de los estudios tampoco ajustaron la gravedad de la enfermedad aguda, a pesar de que la gravedad de la infección y la tasa de hospitalización se redujeron con la vacunación.
El sesgo de colisión, una forma de sesgo que puede distorsionar las estimaciones del efecto exposición-resultado en estudios observacionales con muestras no representativas, tiene implicancias importantes en los estudios relacionados con la COVID-19, especialmente después de que se suspendieran las pruebas universales de los casos leves.
Sin embargo, solo uno de los estudios incluidos declaró explícitamente que se consideraría el sesgo de colisión.
Los datos incluidos en este metaanálisis fueron variables.
Los diseños observacionales de los estudios incluidos introdujeron una heterogeneidad considerable en esta revisión.
Además, hubo una variación significativa en la definición de COVID prolongada entre los estudios y aquellos estudios que utilizan una definición más amplia de COVID prolongada o la autoevaluación pueden sobreestimar o diagnosticar erróneamente los casos.
La falta de consenso sobre la definición de COVID prolongada sigue siendo un problema persistente.
Estas variables se reflejaron en el análisis GRADE, donde la certeza de la evidencia fue muy baja.
Se ha informado que la prevalencia de COVID prolongada varía con el tiempo; sin embargo, los períodos de seguimiento de los estudios incluidos variaron de 4 semanas a 6 meses dependiendo de la definición de COVID prolongada utilizada.
Aunque la mayoría de las definiciones de COVID prolongada ahora han convergido en un período mínimo de 3 meses entre la infección y los síntomas, se incluyó la definición anterior de 1 o más meses, ya que el período de tiempo mínimo más corto todavía estaba en uso durante el período en que se realizaron estos estudios.
Además, hubo variaciones en las definiciones del estado de vacunación entre los estudios.
Por ejemplo, en un estudio, los participantes no vacunados incluyeron a aquellos que recibieron una dosis monovalente ≥12 meses antes del reclutamiento.
Existe evidencia de que los efectos de la vacunación no han disminuido por completo a los 12 meses después de la vacunación, por lo que los participantes agrupados utilizando esta definición pueden no ser comparables a aquellos que nunca han sido vacunados.
El tiempo transcurrido entre la vacunación y la infección por Ómicron solo fue reportado por dos de los estudios incluidos en el metaanálisis, lo que impidió cualquier subanálisis para explorar este factor, y los resultados de riesgo no fueron ajustados al tiempo transcurrido entre la vacunación y la infección en muchos estudios.
Un número limitado de estudios en esta revisión que evaluaron el impacto del aumento del tiempo transcurrido entre la vacunación y la infección implica que la efectividad de la vacuna contra la COVID persistente podría disminuir con el tiempo.
Otra limitación importante es la falta de aleatorización en los estudios incluidos en el metaanálisis.
Si bien los estudios ajustaron los factores de confusión, los métodos no fueron consistentes entre ellos.
Por lo tanto, el menor riesgo de COVID persistente entre los pacientes vacunados (o que recibieron una dosis de refuerzo) podría deberse a diferencias sistemáticas en las características basales de ambos grupos.
Respecto a las implicancias para futuras investigaciones, como se discutió, este metaanálisis está limitado por las diferentes definiciones y la heterogeneidad en los análisis de subgrupos.
Como tal, un metaanálisis de datos de pacientes individuales podría ayudar a abordar algunos de estos inconvenientes.
También se necesitan estudios con estrategias de muestreo apropiadas para tener en cuenta el sesgo del colisionador.
Además, todavía hay muchas preguntas de investigación sin resolver con respecto a la COVID prolongada en la era Ómicron actual.
Por ejemplo, el impacto potencial de la vacunación estacional en el riesgo de desarrollar COVID prolongada no está claro en personas con inmunidad híbrida (infección repetida y vacunaciones estacionales) en comparación con individuos vacunados con el curso primario.
Dado el éxito de los esfuerzos de vacunación global y la seroprevalencia estimada, será difícil reclutar individuos no vacunados o personas que no hayan estado expuestas a la infección por SARS-CoV-2, como un comparador de referencia para estudios futuros.
Otro factor importante a investigar es el impacto de la vacunación combinada contra la gripe y la COVID-19 y las vacunas para otras enfermedades como la del virus respiratorio sincitial (VRS) en las tasas de COVID prolongada, en particular a medida que las vacunaciones contra la COVID-19 han pasado a una implementación estacional (por ejemplo, la vacunación de otoño contra la COVID-19 en el Reino Unido en 2024).
Además, es importante reconocer que la COVID prolongada no existe de forma aislada y, por lo tanto, comprender su intersección con desafíos sanitarios más amplios.
Un análisis retrospectivo de los registros sanitarios del Reino Unido investigó estas denominadas presiones compuestas y observó que la vacunación contra la gripe y el tratamiento preventivo de las enfermedades cardiovasculares se asociaron con un menor riesgo de hospitalización debido a la COVID prolongada.
Estudios anteriores han informado sobre los considerables costos de atención médica asociados con la COVID prolongada en la era Ómicron; sin embargo, es importante investigar la relación coste-efectividad de las vacunas contra la COVID-19 y actualizar los análisis de costos, en relación con el costo directo e indirecto para los sistemas de atención médica y la sociedad, y a medida que el SARS-CoV-2 continúa evolucionando, para ayudar a informar las políticas gubernamentales y de salud pública.
En conclusión, tanto la pauta primaria como, en mayor medida, la vacunación de refuerzo contra la COVID-19 se asociaron significativamente con un menor riesgo de desarrollar COVID persistente tras la infección por la variante Ómicron.
Este efecto protector acumulativo contra la COVID persistente, derivado de las dosis de refuerzo adicionales, probablemente se deba a una mayor protección contra la COVID-19 aguda grave, un factor de riesgo clave para el desarrollo de la COVID persistente.
Sin embargo, estos hallazgos deben interpretarse teniendo en cuenta las limitaciones asociadas con los datos observacionales agrupados en el mundo real.
Este estudio destaca la importancia de la vigilancia continua de las variantes del SARS-CoV-2, en paralelo con la evaluación continua de la eficacia de las vacunas estacionales actuales para prevenir la COVID persistente.
Estos hallazgos pueden fundamentar los mensajes de salud pública basados en la evidencia sobre los beneficios individuales y para la salud pública de los programas de vacunación estacional.
* Green R, Marjenberg Z, Lip GYH, Banerjee A, Wisnivesky J, Delaney BC, Peluso MJ, Wynberg E, Abduljawad S. A systematic review and meta-analysis of the impact of vaccination on prevention of long COVID. Nat Commun. 2025 Nov 24;16(1):10326. doi: 10.1038/s41467-025-65302-0. PMID: 41285857.
