Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) para la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas
Una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados realizada por investigadores que se desempeñan en el Departamento de Ciencias Básicas de la Facultad de Medicina de la Universidad Sulaiman Al Rajhi, Al Bukayriyah, Al Qassim, de Arabia Saudita, se abocó al tema de la prevención de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas mediante la indicación de IECA, fue publicada en la edición de noviembre – diciembre de 2025 del The Annals of Saudi Medicine*.
Esta publicación dará lugar a la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
Introduciendo el tema, los autores indicaron que las antraciclinas son una clase de agentes quimioterapéuticos ampliamente utilizados para tratar tumores sólidos y neoplasias hematológicas.
Ejercen sus efectos antitumorales principalmente a través de la inhibición de la topoisomerasa II, lo que resulta en roturas de la cadena de ADN y apoptosis.
La doxorrubicina (adriamicina) es el agente prototípico de este grupo, que también incluye daunorrubicina, epirrubicina, mitoxantrona, idarrubicina y valrubicina.
A pesar de su eficacia probada, las antraciclinas son bien conocidas por su cardiotoxicidad dependiente de la dosis, mediada principalmente por la generación de especies reactivas de oxígeno que inducen estrés oxidativo en los tejidos cardíacos.
Esto puede conducir a un amplio espectro de disfunción cardíaca, que va desde deterioro diastólico asintomático hasta insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de aparición tardía.
La incidencia de insuficiencia cardíaca aumenta considerablemente con las dosis acumuladas de doxorrubicina, pasando del 3,5 % con 400 mg/m² al 7-16 % con 550 mg/m² y hasta el 48 % con 700 mg/m².
Los mecanismos de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas son multifactoriales.
Un factor clave es la inhibición de la topoisomerasa 2β, que se expresa en células quiescentes y no proliferantes , como los cardiomiocitos , y puede activar las vías de muerte celular.
Otros mecanismos contribuyentes incluyen la alteración de la biogénesis mitocondrial, la desregulación del calcio y la activación de las vías de apoptosis .
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) se utilizan ampliamente en la práctica clínica para el tratamiento de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal crónica.
Sus efectos cardioprotectores se deben a la reducción de la poscarga, la inhibición del estrés oxidativo inducido por la angiotensina II y la atenuación del remodelado cardíaco adverso.
En modelos preclínicos, se ha demostrado que los IECA mitigan la lesión miocárdica inducida por antraciclinas al suprimir la sobreactivación del sistema renina-angiotensina (SRA) cardíaco y limitar la formación de radicales libres.
Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que los IECA podrían desempeñar un papel protector en la prevención de la cardiotoxicidad relacionada con las antraciclinas.
Varios metaanálisis previos han investigado el uso de inhibidores del SRA para este propósito; sin embargo, a menudo combinan IECA y antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA-II) sin distinguir entre sus efectos.
Por ejemplo, Gao et al. informaron una mejora significativa de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) (DME = 0,915) sin un aumento significativo de los eventos adversos.
Aun así, el análisis agrupó IECA y ARA-II, lo que limitó las conclusiones específicas de cada fármaco.
De igual manera, Lewinter et al. también evaluaron estos agentes de forma conjunta, lo que dificulta aislar la contribución única de los IECA.
Esta falta de distinción presenta una limitación metodológica, ya que los IECA y los ARA-II difieren en sus mecanismos de acción y posibles beneficios.
Por lo tanto, los autores realizaron este estudio para abordar esta brecha crítica, centrándonos exclusivamente en los IECA.
Este estudio representa el primer metaanálisis que evalúa sistemáticamente su eficacia y seguridad aisladas en pacientes tratados con antraciclinas.
Tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de los IECA en la prevención de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas.
El resultado principal es la variación de la FEVI, mientras que los resultados secundarios incluyen la incidencia de eventos cardíacos mayores y eventos adversos relacionados con el tratamiento.
Resumiendo lo dicho, las antraciclinas se utilizan ampliamente en el tratamiento del cáncer y causan cardiotoxicidad dependiente de la dosis, aumentando el estrés oxidativo y la activación del sistema nervioso autónomo (RAS).
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) son prometedores para reducir este daño.
En tal sentido, esta revisión sistemática y metaanálisis evaluó la eficacia y seguridad de los IECA para preservar la función ventricular izquierda y reducir la cardiotoxicidad asociada con la terapia con antraciclinas.
Una búsqueda exhaustiva en bases de datos hasta mayo de 2024 incluyó ensayos controlados aleatorizados (ECA) que evaluaron la eficacia de los IECA para prevenir la cardiotoxicidad.
Se aplicó un metaanálisis de efectos aleatorios.
El resultado primario fueron los cambios en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).
Los resultados secundarios incluyeron la incidencia de eventos cardíacos y eventos adversos.
Se incluyeron nueve ECA que abarcaron 869 pacientes (440 del grupo IECA, 429 del grupo control).
Los IECA mejoraron significativamente la FEVI a los seis meses (diferencia media del 7,93 %; IC del 95 %: 3,18-12,67 %; p = 0,001), pero no a los 12 meses.
Además, los IECA se asociaron con tasas más bajas, sin significación estadística, de insuficiencia cardíaca y desarrollo de arritmias en comparación con el grupo control, sin observarse diferencias significativas en los eventos adversos.
La calidad de la evidencia fue alta para la mejora de la FEVI a corto plazo y moderada a baja para otros resultados.
La prueba de regresión de Egger indicó un bajo riesgo de sesgo de publicación para la FEVI.
La heterogeneidad fue alta (I²=97%) para FEVI a los 6 meses.
Los autores consideran que el reducido número de ECA y la alta heterogeneidad limitaron el estudio.
La información inconsistente sobre los factores cardiovasculares basales y los factores de confusión también dificultó la evaluación precisa de los efectos del tratamiento.
Planteando el debate sobre los hallazgos encontrados, se señaló que las antraciclinas se han utilizado ampliamente desde su identificación en la década de 1950.
Estos fármacos se han convertido en el tratamiento de elección para una amplia gama de neoplasias malignas sólidas y hematológicas, incluyendo leucemia, linfoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón y sarcoma.
Su uso ha mejorado significativamente el pronóstico y los resultados de supervivencia para muchos pacientes con cáncer; sin embargo, no está exento de complicaciones graves, siendo la miocardiopatía y la insuficiencia cardíaca algunos de los efectos secundarios más comunes observados.
Datos recientes sugieren que el riesgo de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas puede variar del 3% hasta un 48%, dependiendo de varios factores de riesgo, más notablemente la dosis acumulada administrada y el uso concomitante de otros agentes quimioterapéuticos.
El mecanismo preciso subyacente a la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas sigue sin estar claro, pero se cree que la formación de radicales libres en el miocardio es un factor contribuyente crítico.
La cardiotoxicidad inducida por antraciclinas se puede clasificar, según el momento de su aparición, en tres categorías:
aguda,
crónica de inicio temprano y
crónica de inicio tardío.
La toxicidad aguda implica una disminución reversible de la contractilidad miocárdica en las dos semanas posteriores a la administración de antraciclinas.
La toxicidad crónica de inicio temprano se refiere al desarrollo de una miocardiopatía hipocinética dilatada irreversible durante el primer año de tratamiento con antraciclinas.
Por el contrario, la toxicidad crónica de inicio tardío se caracteriza por el desarrollo de una miocardiopatía hipocinética dilatada irreversible después del primer año de tratamiento con antraciclinas .
Las formas crónicas de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas, que abarcan tanto las variantes de inicio temprano como las de inicio tardío, se consideran afecciones irreversibles y están vinculadas a la aparición de insuficiencia cardíaca clínica.
Por consiguiente, se han propuesto diversas estrategias preventivas para mitigar los efectos cardiotóxicos de las antraciclinas, incluyendo la administración profiláctica de agentes cardiovasculares como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
Investigaciones con modelos experimentales sugieren que los niveles del sistema renina-angiotensina (SRA) cardíaco se elevan tras la exposición a antraciclinas, lo que provoca un aumento de la producción de radicales libres y contribuye al desarrollo de miocardiopatía.
En esta revisión sistemática y metaanálisis, el objetivo fue evaluar la seguridad y la eficacia del uso profiláctico de IECA en pacientes expuestos a antraciclinas para prevenir el desarrollo de cardiotoxicidad y reducir el riesgo de MACE.
La miocardiopatía inducida por antraciclinas se diagnostica típicamente con base en los síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca y la evidencia de una disminución de la FEVI.
Compararon la variación de la FEVI entre los pacientes que recibían IECA y el grupo control utilizando datos de ensayos controlados aleatorizados disponibles.
Los hallazgos significativos incluyeron
1) a los seis meses de seguimiento, evidencia de alta certeza demostró que los IECA previnieron significativamente el deterioro de la FEVI en un 7,93% en comparación con el grupo de control,
2) a los 12 meses de seguimiento, los IECA resultaron en una mejora del 4,08% en la FEVI en comparación con el control, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa,
3) a lo largo de los doce meses de seguimiento, no hubo diferencia estadísticamente significativa en la tasa de eventos adversos entre los grupos de intervención con IECA y control,
4) aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas, los IECA exhibieron tasas más bajas en la incidencia de insuficiencia cardíaca y arritmia cardíaca en comparación con el grupo de control.
Un análisis de subgrupos examinó los efectos de diferentes IECA evaluados en los estudios incluidos.
Los datos sugirieron una ventaja del enalapril, en comparación con otros tipos de IECA.
En concreto, se observó que el enalapril previno significativamente un deterioro del 9,76 % de la FEVI a los 6 meses de seguimiento, en comparación con una disminución del 2,50 % de la FEVI prevenida con ramipril.
Aunque ninguno de los tipos de IECA demostró un efecto protector estadísticamente significativo en comparación con el grupo control en el seguimiento a los 12 meses, los resultados de la FEVI mostraron una preferencia por el enalapril sobre el ramipril y el perindopril.
Estos hallazgos resaltan la posible importancia de la selección del IECA en la cardioprotección.
El efecto cardioprotector transitorio observado con IECA en pacientes tratados con antraciclinas (evidente a los 6 meses pero disminuido a los 12 meses) puede surgir de la interacción entre sus mecanismos de acción multifactoriales y la fisiopatología progresiva de la cardiotoxicidad de las antraciclinas.
Mecanísticamente, se ha demostrado que los IECA que contienen grupos sulfhidrilo (es decir, captopril) y no sulfhidrilo (es decir, enalapril y ramipril) protegen el miocardio contra la lesión por isquemia-reperfusión, estabilizan la actividad eléctrica y previenen las arritmias inducidas por reperfusión.
A nivel molecular, los IECA ejercen efectos cardioprotectores adicionales mediante la acumulación de bradicininas.
Esta vía mediada por la bradicinina conduce a una mayor liberación de óxido nítrico, una mejor función endotelial y una reducción del estrés oxidativo, mecanismos que contribuyen a la preservación del miocardio y son exclusivos de los IECA.
Además, los IECA mitigan la remodelación cardíaca al reducir la vasoconstricción mediada por la angiotensina II, el estrés oxidativo y la fibrosis, lo que inicialmente puede contrarrestar la lesión miocárdica inducida por antraciclinas.
Sin embargo, las antraciclinas causan daño acumulativo e irreversible al ADN mitocondrial y apoptosis mediante la generación de radicales libres mediada por hierro, lo que eventualmente puede contrarrestar los beneficios antioxidantes y antifibróticos de los IECA si el tratamiento se interrumpe prematuramente.
Además, las antraciclinas también alteran la autofagia de los cardiomiocitos y la biogénesis mitocondrial, procesos a los que no se dirigen directamente los IECA, lo que podría explicar por qué sus beneficios se estancan a pesar de las mejoras hemodinámicas tempranas.
Estos hallazgos subrayan que, si bien los IECA modulan las vías de lesión secundaria, su eficacia transitoria refleja la necesidad de una terapia prolongada para contrarrestar la toxicidad implacable de las antraciclinas y las limitaciones inherentes para abordar las lesiones mitocondriales y metabólicas primarias.
Además del desarrollo de insuficiencia cardíaca, las antraciclinas también se asocian con la aparición de arritmias mortales.
Un metaanálisis reciente de trece estudios que incluyeron a 26 891 pacientes informó que los pacientes que recibieron tratamiento con antraciclinas tenían un riesgo 1,58 veces mayor de desarrollar arritmias en comparación con el grupo de control.
Las alteraciones notificadas con mayor frecuencia fueron anomalías del segmento ST y de la onda T, así como taquicardia.
En particular, el riesgo de desarrollo de arritmia fue significativamente mayor incluso con la exposición a dosis bajas de antraciclinas en comparación con el grupo de control.
Este mayor riesgo de arritmia resalta la importancia de la monitorización proactiva y la implementación de estrategias cardioprotectoras para los pacientes que reciben agentes quimioterapéuticos.
Este estudio observó que la administración profiláctica de IECA a pacientes que recibían antraciclinas resultó en tasas de arritmia más bajas, sin significación estadística, durante el período de seguimiento de 12 meses en comparación con el grupo control.
Sin embargo, es fundamental destacar que solo unos pocos estudios (tres ECA) han reportado la incidencia de arritmias.
Esto resalta la necesidad de futuros ECA a largo plazo para evaluar el riesgo de arritmia en pacientes que reciben IECA y validar aún más estos efectos cardioprotectores.
A diferencia de un metaanálisis publicado recientemente por Gao et al., que consistió en quince ECA con 1977 pacientes con cáncer de mama y evaluó los efectos de los IECA y los ARA II, el estudio actual representó la primera investigación que evaluó la eficacia protectora de los IECA solos en pacientes expuestas a terapia con antraciclinas.
Los autores demostraron que el tratamiento con IECA y ARA II resultó en una FEVI más alta en comparación con el grupo control, con una diferencia de medias estandarizada de 0,915.
Cabe destacar que, de forma similar a estos hallazgos, el estudio no reportó diferencias significativas en la incidencia de eventos adversos entre los grupos de intervención y control.
Es pertinente señalar que los metaanálisis previos han evaluado el efecto combinado de los IECA y los ARA II sin distinguir entre las dos clases de fármacos, una limitación metodológica que puede ocultar los efectos específicos de cada clase.
Esta limitación metodológica se ha abordado típicamente en este estudio evaluando la eficacia de los IECA solos en la prevención de la cardiotoxicidad, lo que proporciona una comprensión más matizada de su posible papel en la cardiooncología.
Otro metaanálisis reciente de Lewinter et al. investigó la eficacia de los IECA y los ARAII para atenuar la cardiotoxicidad de las antraciclinas en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama.
Sus resultados indicaron una ligera mejora de la FEVI en comparación con el grupo control, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa.
La disparidad entre estos hallazgos y los resultados del estudio de Arabia Saudita puede atribuirse a varios factores.
En primer lugar, esta investigación no se centró únicamente en pacientes con cáncer de mama, sino que abarcó una población más amplia expuesta a antraciclinas.
Además, la investigación fue la primera en realizar análisis que incluyeron seguimiento tanto a corto como a largo plazo.
Por el contrario, es posible que el metaanálisis anterior no haya reportado resultados en estos distintos períodos de tiempo.
Este metaanálisis no incluyó ARA II, ya que el objetivo principal no era comparar IECA y ARA II, sino evaluar si los IECA, dado su efecto beneficioso a corto plazo establecido en el estudio, podrían servir como referencia para estrategias cardioprotectoras similares.
Idéntico a su uso intercambiable en la hipertensión, los hallazgos observados reforzaron la eficacia de los IECA en este contexto.
La evidencia emergente sugirió que sus efectos mediados por la bradicinina, como la liberación mejorada de óxido nítrico, la función endotelial mejorada y la reducción del estrés oxidativo, pueden ofrecer ventajas distintivas sobre los ARA II.
Sin embargo, diferenciar estas clases mecanísticamente sigue siendo un desafío debido a sus vías superpuestas, y las diferencias clínicamente significativas en los resultados no están bien establecidas.
Por lo tanto, centrarse en los IECA permitió una evaluación más dirigida de sus beneficios específicos sin combinar dos agentes farmacológicamente distintos.
Además de los inhibidores del sistema renina-angiotensina (RAS), se han evaluado diversos agentes, como los betabloqueantes y el dexrazoxano, para prevenir la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas.
Una revisión sistemática y un metaanálisis recientes de Sotiropoulou et al. informaron que los pacientes a los que se les prescribieron betabloqueantes mostraron una probabilidad un 74 % menor de presentar síntomas de cardiotoxicidad.
Al mismo tiempo, el dexrazoxano se relacionó con una reducción del triple del riesgo de anomalías cardíacas.
Cabe destacar que la administración de inhibidores de la ECA mostró un riesgo de cardiotoxicidad a la mitad en comparación con el grupo control, lo que subraya su eficacia superior a la de los betabloqueantes.
Cabe destacar que el estudio no evaluó por separado los eventos adversos (p. ej., hipotensión, arritmias) ni la insuficiencia cardíaca clínicamente definida, lo que limita la comprensión de la seguridad y los resultados a largo plazo.
Este estudio estuvo limitado por el número relativamente pequeño de ECA que evaluaron los cambios en la FEVI y la incidencia de MACE como resultados.
Específicamente, solo cuatro ECA con 354 pacientes informaron cambios en la FEVI en el seguimiento de 6 meses, mientras que seis ECA con 581 pacientes proporcionaron datos de cambios en la FEVI en el seguimiento de 12 meses.
Además, solo tres ECA, que incluyeron 332 pacientes, informaron la aparición de arritmia de nueva aparición.
Sigue existiendo un alto nivel de heterogeneidad general entre estos estudios, y los factores subyacentes que contribuyen a las variaciones no se han determinado a pesar de realizar análisis de subgrupos y análisis de sensibilidad.
En particular, los factores cardiovasculares basales, como la hipertensión y la diabetes, así como otros posibles factores de confusión, no se informaron de manera consistente en todos los estudios.
Por lo tanto, no se pudo abordar su efecto en las estimaciones del tratamiento.
Se necesitan ECA futuros con tamaños de muestra más grandes, períodos de seguimiento extendidos más allá de los 24 meses y datos completos sobre los factores cardiovasculares basales para evaluar mejor los efectos cardioprotectores de la terapia con IECA en el contexto de la exposición a antraciclinas y para tener en cuenta los posibles factores de confusión.
Como conclusión, los resultados de esta investigación indicaron que los IECA atenuaron significativamente la cardiotoxicidad aguda y de inicio temprano en comparación con los grupos control, sin causar efectos adversos significativos.
Cabe destacar que los IECA son bien tolerados, beneficiosos y fáciles de administrar, con un riesgo mínimo de efectos secundarios graves.
Dadas estas ventajas, los médicos pueden considerar los IECA como una opción clínica viable para mejorar los resultados en pacientes que reciben regímenes de tratamiento oncológico basados en antraciclinas.
* Safwan M, Bourgleh MS, AlShakaki H, Haider KH. Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) for anthracycline-induced cardiotoxicity: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Saudi Med. 2025 Nov-Dec;45(6):421-434. doi: 10.5144/0256-4947.2025.421. Epub 2025 Nov 20. PMID: 41275346; PMCID: PMC12640519.
