Presentación clínica y resultados de pacientes con variantes bialélicas del gen SCN5A
Investigadores que se desempeñan en instituciones de Francia, Suiza y EEUU realizaron una revisión sistemática de la literatura cuyo propósito fue analizar las formas de presentación y los resultados pronósticos de pacientes afectados de variantes bialélicas del gen SCN5A, publicando sus resultados en la edición del 20 de junio de 2025 del Heart Rhythm O2*.
Una variante bialélica se refiere a la presencia de una alteración en ambos alelos (una heredada de cada progenitor) de un gen.
Esto significa que una persona tiene una variante en la copia paterna y otra en la copia materna del mismo gen.
Estas variantes pueden ser iguales (homocigota) o diferentes (heterocigota compuesta).
La NOTICIA DEL DÍA de hoy comentará estos hallazgos.
En la introducción a la revisión, los autores galos indicaron que el canal de sodio cardíaco dependiente de voltaje Na V 1.5 está involucrado en la fase 0 del potencial de acción y es esencial para el inicio y propagación de la despolarización cardíaca.
Las variantes en el gen SCN5A , que codifica la subunidad α del canal de sodio cardíaco, se asocian con un amplio espectro de trastornos arrítmicos hereditarios.
Las variantes de ganancia de función que aumentan la corriente de sodio entrante tardía se asocian con el síndrome de QT largo (LQTS) tipo 3 y complejos de Purkinje prematuros ectópicos multifocales relacionados.
Por el contrario, las variantes de pérdida de función, que conducen a una corriente de sodio entrante tardía máxima disminuida, se asocian con múltiples fenotipos clínicos, como el síndrome de Brugada (SBr), la enfermedad de conducción cardíaca progresiva (PCCD por sus siglas en inglés de progressive cardiac conduction disease), la disfunción del nódulo sinusal (SND), la fibrilación auricular, y la miocardiopatía dilatada.
Sin embargo, una única variante de SCN5A puede conferir propiedades biofísicas heterogéneas, que, al tener en cuenta tanto los efectos de ganancia como de pérdida de función, pueden conducir a fenotipos superpuestos.
Aunque varios estudios ya han descrito las características clínicas de las variantes heterocigotas del gen SCN5A , se conoce poco sobre las variantes bialélicas del gen SCN5A .
Por lo tanto, los autores realizaron una revisión bibliográfica para evaluar la presentación clínica y el pronóstico de estos pacientes.
Reiterando lo señalado se subraya que las variantes heterocigotas del gen SCN5A se asocian con un amplio espectro de trastornos arrítmicos hereditarios.
Sin embargo, se conoce poco sobre los fenotipos clínicos asociados con las variantes bialélicas (es decir, homocigotas o heterocigotas compuestas) del gen SCN5A .
El propósito de este estudio fue entonces revisar sistemáticamente las características clínicas, los resultados y las correlaciones genotipo-fenotipo en pacientes con variantes bialélicas de SCN5A .
Así, revisaron la literatura disponible sobre pacientes con variantes bialélicas de SCN5A y evaluaron sus características demográficas, antecedentes médicos y pronóstico.
Se seleccionaron 33 artículos, que incluyeron a 61 pacientes de 43 familias.
La mayoría presentaba síntomas al momento del diagnóstico (29/36, 81%), con presentaciones comunes que incluían síncope (15/36, 42%) y paro cardíaco (10/36, 28%).
La disfunción del nódulo sinusal fue el fenotipo más prevalente (35/54, 65%), a menudo asociada con parada auricular (20/34, 59%).
Otras anomalías electrocardiográficas incluyeron enfermedad progresiva de la conducción cardíaca (17/52, 33%), síndrome de Brugada (12/52, 23%), fenotipos superpuestos (7/52, 13%) y síndrome de QT largo (2/52, 4%).
Durante el seguimiento (mediana de 5 ± 7 años), las arritmias fueron comunes y el 76% (39/51) de los pacientes requirió la implantación de un dispositivo.
El 50% de los pacientes presentó eventos cardíacos mayores, y el 15% (8/55) falleció a una edad temprana (media de 9 ± 15 años).
El análisis genotípico reveló 21 pacientes con variantes homocigóticas de SCN5A (34%) y 40 con variantes heterocigóticas compuestas (66%).
El tipo de variante, más que la cigosidad (homo o héterocigosis), se correlacionó con el pronóstico: una variante sin cambio de sentido se asoció con una aparición más temprana y un mayor riesgo de eventos cardíacos mayores.
Al someter a discusión las observaciones comentadas, los autores señalaron que los fenotipos más prevalentes fueron la SND y la PCCD.
Al analizar más ampliamente los 61 casos, se observó que el fenotipo era grave, con MCE (major cardiac events) en la mitad de los casos, especialmente en pacientes con variantes sin sentido de SCN5A .
Tener variantes homocigóticas o heterocigóticas compuestas de SCN5A es una afección poco común, que representa menos del 2 % de todos los pacientes con variantes de SCN5A en diferentes cohortes.
Se ha asociado un alto grado de variabilidad fenotípica con variantes heterocigóticas de SCN5A debido a su efecto en las propiedades biofísicas de Na V 1.5 y otros factores moduladores como la edad, el sexo o la hora del día.
Las variantes de ganancia de función se asocian con LQTS tipo 3, mientras que las variantes de pérdida de función se asocian con BrS o conducción cardíaca anormal.
Esta pleiotropía de fenotipos cardíacos también se observó en pacientes con variantes bialélicas de SCN5A, con BrS en 12 (23 %), LQTS en 2 (4 %) y fenotipo superpuesto en 7 (13 %) pacientes.
Se observaron frecuentemente defectos de conducción, con parada auricular en 20 (59%), SND en 35 (65%) y PCCD en 17 (33%) pacientes.
Si bien estos hallazgos respaldan un papel clave para el tipo de variante de SCN5A en la determinación de la gravedad del fenotipo, también se enmarcan en una comprensión más amplia y en evolución del SBr como un trastorno complejo que no se explica únicamente por variantes monogénicas raras.
Estudios recientes de asociación de todo el genoma han demostrado que las variantes genéticas comunes, cuantificadas mediante puntuaciones de riesgo poligénico, pueden contribuir a la susceptibilidad al patrón ECG de Brugada, particularmente en ausencia de una variante rara de SCN5A .
Esto sugiere que los mecanismos independientes de SCN5A pueden desempeñar un papel en la expresión de la enfermedad y respalda un enfoque más integrado para la evaluación del riesgo genético.
Curiosamente, más allá de las variantes genéticas, la evidencia reciente sugiere que los mecanismos inmunológicos pueden modular la función del canal de sodio.
En particular, se ha informado de la presencia de autoanticuerpos anti-Na V 1.5 en la mayoría de los pacientes con SBr, incluidos aquellos sin variantes de SCN5A .
Se ha demostrado que estos autoanticuerpos reducen la densidad de corriente de sodio y reproducen anomalías electrocardiográficas similares a las de Brugada en modelos animales, lo que sugiere una contribución inmunomediada a la expresión de la enfermedad.
Este concepto emergente podría ayudar a explicar la variabilidad fenotípica observada incluso entre individuos que comparten el mismo genotipo SCN5A y representa un factor potencialmente confuso al interpretar las correlaciones genotipo-fenotipo.
Los autores dedicaron un capítulo al manejo terapéutico de pacientes con variantes bialélicas de SCN5A.
Tres tipos de complicaciones pueden ocurrir en pacientes con variantes bialélicas de SCN5A :
– cardioembólicas,
– arrítmicas (SND con bradicardia o
– arritmias ventriculares) y complicaciones hemodinámicas.
El paro cardíaco ocurrió en el 28%, y se implantó un dispositivo en tres cuartas partes de los casos.
La indicación para la implantación de un marcapasos o un desfibrilador automático implantable siguió las guías estándar, con una edad media joven en el momento de la implantación (12 ± 11 años).
Cabe destacar que 2 pacientes que inicialmente recibieron un marcapasos experimentaron paro cardíaco más tarde en el curso: uno desarrolló taquicardia ventricular seguida de insuficiencia cardíaca y fibrilación ventricular, y el otro presentó taquicardia ventricular y fibrilación ventricular durante la hospitalización.
Esta observación sugiere que la implantación de un marcapasos puede no proporcionar suficiente protección contra las arritmias ventriculares en algunos casos, lo que refuerza la importancia de una estratificación cuidadosa del riesgo.
Estos resultados corroboraron estudios previos que demostraban que los pacientes con variantes bialélicas de SCN5A presentan un fenotipo más grave, experimentan más eventos cardíacos y son diagnosticados a una edad más temprana en el momento del diagnóstico.
Además, los resultados observados demostraron una alta incidencia de ictus (11%).
Moreau y sus colegas destacaron recientemente la asociación entre las variantes de SCN5A y el ictus en pacientes jóvenes.
Esta asociación se describió en dos niños de 11 y 14 años, ambos con arritmias auriculares graves.
El paciente de 14 años también presentó parada auricular.
En este estudio, solo tres pacientes recibieron anticoagulación, y el 59% y el 24% presentaron parada auricular y arritmias auriculares, respectivamente.
Estos hallazgos plantean la cuestión de si se debe considerar la anticoagulación en estos pacientes específicos.
Acerca de la correlación genotipo-fenotipo, los autores expresaron que la cigosidad y el tipo de variante no se correlacionaron significativamente con el fenotipo del ECG.
Sin embargo, a diferencia de la cigosidad, el tipo de variante afectó el riesgo de MCE.
De hecho, el 79% de los pacientes con una variante sin sentido experimentó MCE (frente al 32% con variantes sin sentido; P = .01).
Además, las variantes sin sentido se identificaron con mayor frecuencia en los probandos ( P = .04) y en pacientes más jóvenes ( P = .01).
Una variante sin sentido es una alteración genética que provoca la terminación prematura de una proteína .
La proteína alterada puede inactivarse parcial o totalmente, lo que resulta en un cambio o pérdida de su función.
También se denomina mutación sin sentido.
Es importante destacar que no se han reportado pacientes con 2 variantes sin sentido en la literatura, lo que sugiere que este genotipo puede ser incompatible con la vida.
Esta hipótesis está respaldada por estudios experimentales y subraya la gravedad de los fenotipos asociados con una única variante sin sentido.
Este es un hallazgo importante que puede tener implicancias significativas para refinar las estrategias terapéuticas en los pacientes afectados y sus familiares.
Este estudio presentó varias limitaciones y posibles sesgos.
En primer lugar, la principal limitación radica en que el análisis de datos se basó en información incompleta.
No todos los artículos reportaron de forma consistente datos clínicos, como sexo, primeros síntomas o edad al momento del diagnóstico.
En segundo lugar, existe un sesgo de publicación, ya que un número desconocido de pacientes podría haber fallecido sin haberse sometido a pruebas genéticas.
Finalmente, los pacientes incluidos en este estudio tuvieron períodos de seguimiento relativamente cortos, lo que limita la comprensión de la progresión de la enfermedad a largo plazo.
En conclusión, este estudio proporciona información valiosa sobre el espectro clínico y el pronóstico de los pacientes con variantes bialélicas del gen SCN5A .
Estos pacientes presentan un alto riesgo de arritmias potencialmente mortales y accidente cerebrovascular desde una edad temprana.
Dada la gravedad y la rareza de esta afección, los registros internacionales y la investigación colaborativa son esenciales para mejorar la estratificación del riesgo, orientar el tratamiento personalizado y, en última instancia, prevenir la muerte súbita cardíaca en las personas afectadas.
Palabras clave: SCN5A , Muerte súbita, Parada auricular, Accidente cerebrovascular, Brugada
* Surget E, Hermida A, Maltret A, Marchant J, Denjoy I, Champ-Rigot L, Gandjbakhch E, Morgat C, Porretta AP, Fressart V, Leenhardt A, Extramiana F. Clinical presentation and outcomes of patients with biallelic SCN5A variants: A systematic review. Heart Rhythm O2. 2025 Jun 20;6(9):1372-1381. doi: 10.1016/j.hroo.2025.06.010. PMID: 41280527; PMCID: PMC12635737.
