Variabilidad glucémica a largo plazo y riesgo de insuficiencia cardíaca
Investigadores chinos realizaron un metaanálisis de ensayos publicados previamente cuyo objetivo fue analizar la relación entre el desarrollo de insuficiencia cardíaca a largo plazo en relación a la variabilidad glucémica y publicaron sus hallazgos en la edición del 27 de noviembre de 2025 de Peer J*.
La NOTICIA DEL DÍA de hoy comentará las observaciones de este metaanálisis.
En la introducción a su ponencia, los autores plantearon que la insuficiencia cardíaca (IC) es un importante problema de salud pública mundial, que afecta a aproximadamente 64 millones de personas en todo el mundo.
Su carga está aumentando con el envejecimiento de las poblaciones y la creciente prevalencia de factores de riesgo cardiovascular.
La IC se asocia con una alta morbilidad, hospitalización frecuente y mortalidad sustancial, con tasas de supervivencia a 5 años comparables a las de muchos tipos de cáncer.
Además de sus efectos en las personas, la IC impone una carga económica significativa en los sistemas de atención médica asociada con el manejo de enfermedades crónicas y admisiones recurrentes.
Aunque los factores de riesgo establecidos, como la hipertensión, la enfermedad coronaria, la diabetes mellitus, la obesidad y el envejecimiento, son bien reconocidos, el pronóstico de la IC sigue siendo malo, y la identificación de factores de riesgo nuevos y modificables es crucial para la prevención temprana y mejores resultados.
El control glucémico ha sido durante mucho tiempo una piedra angular del manejo de la diabetes, y la hemoglobina A1c (HbA1c) sirve como un marcador ampliamente aceptado de los niveles promedio de glucosa.
Sin embargo, la evidencia emergente sugiere que las fluctuaciones en los niveles glucémicos a lo largo del tiempo, conocidas como variabilidad glucémica (VG), podrían tener un valor pronóstico independiente más allá de la glucemia media.
La VG se puede clasificar ampliamente como a corto plazo (fluctuaciones dentro del día o entre días, generalmente evaluadas mediante la monitorización continua de la glucosa (MCG)) o a largo plazo (fluctuaciones de visita a visita durante meses o años, a menudo evaluadas utilizando registros de HbA1c o glucosa plasmática en ayunas (GPA)).
La VG a largo plazo se mide comúnmente mediante índices como la desviación estándar (DE), el coeficiente de variación (CV), la variabilidad independiente de la media (VIM) y la variabilidad sucesiva promedio (ASV).
A diferencia de las fluctuaciones transitorias de la glucemia, la VG a largo plazo podría reflejar un patrón sostenido de inestabilidad metabólica, lo que podría provocar daño acumulativo en los órganos diana.
Existe un creciente interés en el posible vínculo entre la VG a largo plazo y la enfermedad cardiovascular (ECV), incluyendo el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular y la mortalidad cardiovascular.
Varios mecanismos fisiopatológicos podrían explicar esta relación, como el estrés oxidativo, la inflamación, la disfunción endotelial y el desequilibrio autonómico inducido por fluctuaciones repetidas de la glucosa.
Estos efectos pueden promover la remodelación miocárdica, la fibrosis y la activación neurohormonal, contribuyendo así al desarrollo de la IC.
Sin embargo, a pesar del aumento de la investigación, la asociación entre la VG a largo plazo y el riesgo de IC sigue siendo incierta.
Mientras que algunos estudios de cohorte demostraron una asociación significativa, otros informaron hallazgos nulos.
En vista de esta incertidumbre, se realizó una revisión sistemática y un metaanálisis para evaluar exhaustivamente la asociación entre la VG a largo plazo y el riesgo de incidencia de IC en poblaciones adultas.
Insistiendo con lo expresado, la variabilidad glucémica (VG) a largo plazo se ha convertido en un posible factor de riesgo cardiovascular, superior a los niveles glucémicos promedio.
Sin embargo, su asociación con el riesgo de insuficiencia cardíaca (IC) sigue siendo incierta.
Ante este panorama, este metaanálisis evaluó la relación entre la VG a largo plazo y la incidencia de IC en adultos.
A tales efectos se realizó una búsqueda sistemática en PubMed, Embase y Web of Science, desde su inicio hasta el 31 de enero de 2025, de estudios observacionales que evaluaran la asociación entre la VG a largo plazo (medida mediante índices de variabilidad de la hemoglobina A1c (HbA1c) o la glucemia plasmática en ayunas) y el riesgo de IC.
Se calcularon los cocientes de riesgo (HR) agrupados con sus intervalos de confianza (IC) del 95 % mediante modelos de efectos aleatorios, incorporando la influencia de la heterogeneidad.
Se incluyeron once conjuntos de datos de 10 estudios que involucraron a 4.229.377 adultos.
En comparación con los participantes con VG baja, aquellos con variabidad alta a largo plazo tuvieron un riesgo significativamente mayor de incidencia de IC (HR = 1,69; IC del 95 % [1,38–2,06]; p < 0,001; I 2 = 92 %).
La asociación se mantuvo consistente en los análisis de sensibilidad restringidos a pacientes con diabetes tipo 2, estudios de alta calidad y estudios que ajustaron los niveles medios de hemoglobina A1c (HbA1c) (HR = 1,96, 1,78 y 1,95, respectivamente; todos p < 0,001).
Los análisis de subgrupos revelaron hallazgos consistentes en las métricas de VG, regiones geográficas, diseños de estudio, edad media, distribución por sexo, duración del seguimiento y calidad del estudio ( p para la diferencia de subgrupos > 0,05).
No se detectó sesgo de publicación significativo (prueba de Egger, p = 0,29).
Al someter a discusión las observaciones comentadas, los autores plantearon que en este metaanálisis de 11 cohortes de 10 estudios que incluyeron a más de 4,2 millones de adultos, encontraron que una VG alta a largo plazo, medida por fluctuaciones en HbA1c o FPG (por sus siglas en inglés de fasting plasma glucose, -glucosa en plasma en ayunas-), se asoció significativamente con un mayor riesgo de IC.
El HR agrupado indicó un riesgo 69% mayor de IC en individuos con VG alta a largo plazo que en aquellos con VG baja, independientemente de los factores de riesgo tradicionales.
Esta asociación se mantuvo robusta en varios análisis de sensibilidad, incluidos estudios restringidos a pacientes con DMT2, estudios con alta calidad metodológica y estudios ajustados por niveles medios de HbA1c.
Los análisis de subgrupos demostraron además resultados consistentes en todos los diseños de estudio, poblaciones, parámetros de medición de VG, regiones geográficas y duraciones de seguimiento, lo que respalda la robustez y la generalización de los hallazgos.
Varios mecanismos biológicos podrían subyacer a la relación entre la variabilidad a largo plazo y el desarrollo de la IC.
Se sabe que las fluctuaciones crónicas de la glucosa promueven el estrés oxidativo, la disfunción endotelial y las respuestas inflamatorias, todo lo cual contribuye al daño cardiovascular.
Las variaciones glucémicas repetitivas pueden inducir fibrosis miocárdica, perjudicar el metabolismo energético miocárdico y acelerar la remodelación del ventrículo izquierdo, predisponiendo así a los individuos a la IC.
Además, la VG a largo plazo se ha asociado con rigidez arterial y disfunción autonómica, lo que podría exacerbar aún más el deterioro estructural y funcional cardíaco.
Estos efectos fisiopatológicos sugieren que la VG representa una forma de estrés metabólico capaz de contribuir a la patogénesis de la IC, más allá de los efectos de la hiperglucemia sostenida por sí sola.
Las vías moleculares que subyacen a la asociación entre una mayor VG a largo plazo y un mayor riesgo de IC justifican una mayor investigación.
Los análisis de sensibilidad proporcionaron información valiosa sobre la consistencia de la asociación observada.
En particular, cuando el análisis se limitó a cohortes de personas con DMT2, el riesgo de IC asociado con una variabilidad alta se mantuvo significativo e incluso más fuerte.
Esto sugiere que la VG es particularmente perjudicial en poblaciones que ya tienen un alto riesgo de complicaciones cardiovasculares.
Además, la asociación persistió entre los estudios que ajustaron los niveles medios de HbA1c, lo que indica que el efecto de la variabilidad no es simplemente un reflejo de un control glucémico deficiente general.
De manera similar, limitar el análisis a estudios con puntuaciones altas de NOS no alteró materialmente los hallazgos, lo que respalda la solidez de los resultados.
Los análisis de subgrupos no revelaron ninguna modificación significativa del efecto por el tipo de parámetro de VG (basado en HbA1c vs. basado en FPG), región geográfica, diseño del estudio, edad, sexo o duración del seguimiento, lo que sugiere que la asociación entre la VG a largo plazo y el riesgo de IC es consistente en diversos entornos y poblaciones.
Este estudio tuvo varias fortalezas.
Primero, representa la síntesis más completa y actualizada de evidencia sobre este tema, incorporando estudios publicados hasta enero de 2025.
Segundo, todos los estudios incluidos emplearon diseños longitudinales y modelos multivariados, lo que permitió la evaluación temporal y el control de factores de confusión clave.
Tercero, el uso de análisis de sensibilidad múltiple y de subgrupos proporcionó una evaluación sólida de la consistencia de los hallazgos en varios factores metodológicos y a nivel poblacional.
El gran tamaño de la muestra y la inclusión de poblaciones diabéticas y no diabéticas mejoraron la generalización de las conclusiones.
Sin embargo, se deben reconocer varias limitaciones.
Primero, la mayoría de los estudios incluidos fueron diseños de cohorte retrospectivos, lo que podría haber introducido sesgo de selección y recuerdo.
Segundo, la búsqueda bibliográfica se restringió a cuatro bases de datos principales en idioma inglés.
Aunque estas bases de datos, complementadas con la revisión manual de referencias, son generalmente adecuadas para revisiones sistemáticas y metaanálisis, no puede excluirse la posibilidad de que se hayan omitido estudios relevantes publicados en otros idiomas o indexados en otras bases de datos ( p. ej ., CENTRAL, Scopus).
Esta restricción podría haber introducido sesgo de idioma.
Los parámetros y puntos de corte utilizados para definir VG alta variaron entre los estudios, lo que limitó la comparabilidad de los resultados e impidió un umbral estandarizado para la aplicación clínica.
Aunque los análisis de subgrupos no revelaron diferencias significativas en la asociación según las métricas de VG, la ausencia de una definición universalmente aceptada subraya la necesidad de que futuras investigaciones establezcan métricas estandarizadas y puntos de corte clínicamente significativos para evaluar la variabilidad.
Aunque todos los estudios incluidos utilizaron modelos multivariados, sigue siendo posible la confusión residual.
Covariables importantes, como el uso de inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), que han demostrado reducir el riesgo de IC, no se informaron ni se incluyeron de manera uniforme en el ajuste.
Además, varios medicamentos cardioprotectores clave, en particular los inhibidores de SGLT2 y los agonistas del receptor de GLP-1, no se informaron ni se ajustaron de manera consistente en los estudios incluidos.
Factores socioeconómicos importantes, como los ingresos y el acceso a la atención médica, tampoco se midieron en gran medida.
Estas variables no contabilizadas podrían haber contribuido a la confusión residual y deberían abordarse en futuras investigaciones.
La naturaleza observacional de los estudios incluidos impidió la inferencia causal.
Además, los datos se analizaron a nivel de estudio en lugar de a nivel de paciente individual, lo que restringió la capacidad para evaluar la asociación según subtipos específicos de IC, como IC con fracción de eyección reducida versus Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.
La mayoría de los estudios incluidos no distinguieron entre subtipos de insuficiencia cardíaca, como la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada frente a la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, ya que solo un estudio examinó específicamente la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.
Por consiguiente, no pudo evaluarse si la asociación entre la VG a largo plazo y el riesgo de insuficiencia cardíaca difería según el subtipo de insuficiencia cardíaca.
Tampoco se pudo evaluar la influencia de variables clínicas importantes como la duración de la diabetes, la presencia de comorbilidades ( p. ej. , enfermedad renal crónica, enfermedad coronaria), la adherencia a la medicación y los factores de estilo de vida, que podrían influir tanto en el riesgo de VG como de IC.
Se observó una heterogeneidad sustancial entre estudios.
No se pudo realizar una metarregresión robusta para explorar formalmente las posibles fuentes de heterogeneidad, ya que solo estaban disponibles 10 estudios y no se pudo acceder a los datos de los participantes individuales.
Variables como la prevalencia de diabetes se informaron solo a nivel de estudio, lo que impidió su examen como covariables continuas.
Desde una perspectiva clínica, los hallazgos resaltan la importancia potencial de la VG a largo plazo como un indicador independiente de vulnerabilidad cardiovascular.
Mientras que la VG aún no es un componente estándar de la evaluación del riesgo cardiovascular, estos resultados sugieren que su monitoreo a largo plazo podría proporcionar información pronóstica adicional, particularmente en individuos con DMT2.
Incorporar la VG en el monitoreo rutinario usando HbA1c longitudinal fácilmente disponible o registros de glucosa en ayunas podría ayudar a identificar individuos con mayor riesgo de desarrollar IC que podrían beneficiarse de un seguimiento más cercano o una intervención más temprana.
Además de optimizar el control glucémico medio, apuntar a reducciones en la VG a través de enfoques terapéuticos personalizados ( por ejemplo , uso de medicamentos con perfiles de reducción de glucosa más estables, intervenciones en el estilo de vida) podría mejorar aún más los resultados cardiovasculares.
Integrar métricas de VG en registros de salud electrónicos y modelos de predicción de riesgos también podría mejorar la evaluación de riesgos personalizada, aunque se necesita validación prospectiva.
Además, los médicos deben ser conscientes de que minimizar las fluctuaciones glucémicas (no solo reducir la HbA1c media) podría ser importante para reducir el riesgo de IC y otras complicaciones relacionadas con la diabetes.
Se necesita investigación futura para definir mejor los umbrales clínicamente relevantes de VG, desarrollar métricas estandarizadas para su medición e investigar si las intervenciones dirigidas a la reducción de VG pueden conducir a mejores resultados cardiovasculares.
Los estudios prospectivos con fenotipado clínico detallado y datos a nivel de paciente individual serán cruciales para dilucidar el posible impacto diferencial de VG en los subtipos de IC.
Además, los ensayos controlados aleatorios o los análisis post-hoc de ensayos que evalúan terapias para reducir la glucosa podrían ayudar a determinar si la reducción de VG se traduce en una reducción del riesgo de IC independientemente de los cambios en la glucemia media.
En conclusión, este metaanálisis demostró que una alta variabilidad glucémica a largo plazo se asocia de forma independiente con un mayor riesgo de incidencia de IC en adultos, independientemente del estado diabético o del nivel medio de HbA1c.
Estos hallazgos proporcionan evidencia contundente de que la variabilidad glucémica a largo plazo es un indicador significativo de riesgo cardiovascular y subrayan la necesidad de prestar mayor atención a la estabilidad glucémica en la práctica clínica.
Se requieren más investigaciones para dilucidar los mecanismos subyacentes a esta relación y determinar la utilidad clínica de la variabilidad glucémica en la predicción del riesgo y el manejo del paciente.
* Li YC, Mo KE, Zhang LS, Zhao Q, Deng J, Li L. Long-term glycemic variability and the risk of heart failure: a meta-analysis. PeerJ. 2025 Nov 27;13:e20401. doi: 10.7717/peerj.20401. PMID: 41328074; PMCID: PMC12665266.
