Perfil de producto objetivo para el desarrollo de formulaciones pediátricas de nuevos fármacos para el tratamiento de niños con infección por T. cruzi
Un grupo internacional de investigadores de Brasil, Canadá, Argentina, Bolivia, Perú y España publicaron en la edición del 9 de enero de 2026 de PLOS Neglected Tropical Disease los resultados y conclusiones de un estudio de investigación cuyo propósito fue definir el perfil de nuevas formulaciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de niños con infección por T Cruzii*.
Introduciéndose en el tema, los autores recordaron que la transmisión vectorial de la enfermedad de Chagas en áreas endémicas ocurre principalmente durante la infancia.
Sin embargo, la transmisión también puede ocurrir a través de transfusiones de sangre, trasplantes de órganos, consumo de alimentos o bebidas contaminados y de madre a feto.
La salud materna y el riesgo de infección para los recién nacidos es un aspecto importante, pero a menudo ignorado, de las enfermedades tropicales desatendidas (ETD o NTD por sus siglas en inglés de neglected tropical dideases) en general y de la enfermedad de Chagas en particular.
La enfermedad de Chagas es causada por el parásito protozoario Trypanosoma cruzi, endémico de las Américas, y los principales vectores de transmisión son los insectos triatominos.
La transmisión de madre a hijo es la principal vía de nueva infección por T. cruzi; se estima que alrededor de 1,7 millones de mujeres en edad fértil en todo el mundo tienen infección por T. cruzi, lo que resulta en 9000 bebés que nacen con la enfermedad de Chagas cada año.
La infección congénita puede ocurrir en áreas no endémicas, lo que es un desafío importante para el control de la enfermedad de Chagas en áreas sin transmisión vectorial.
Afortunadamente, se ha demostrado que el tratamiento de las mujeres antes de la concepción (p. ej., en la adolescencia) previene la transmisión congénita de la enfermedad de Chagas.
Sin embargo, el riesgo de infección en niños, tanto por transmisión vectorial como congénita, sigue siendo alto.
Si bien la infección aguda por T. cruzi suele ser leve o asintomática, aproximadamente el 30 % de los casos crónicos desarrollará complicaciones graves muchos años después, que además de estar asociadas con una morbilidad variable, en algunos casos limitan la vida de la persona y pueden resultar en mortalidad temprana.
El tratamiento en la fase aguda es necesario para eliminar la infección por T. cruzi.
Actualmente solo hay dos medicamentos disponibles para tratar la infección por T. cruzi, benznidazol y nifurtimox.
Sin embargo, ambos medicamentos se desarrollaron hace más de 50 años y tienen limitaciones en su uso, especialmente durante la etapa crónica de la infección, principalmente debido a la incidencia de reacciones adversas a medicamentos (RAM) relacionadas (la mayoría de ellas leves, pero en el 20% de los casos impiden completar el tratamiento), y tienen una eficacia variable dependiendo de la etapa de la enfermedad.
Aunque se han realizado esfuerzos para producir y proporcionar formulaciones pediátricas, persisten algunas barreras que pueden justificar la exploración de nuevas de aquéllas..
La innovación para nuevos y mejores medicamentos debe ser una prioridad para promover el tratamiento temprano y el acceso universal.
Los perfiles del producto objetivo (TPP por sus siglas en inglés de target product profile) definen los atributos de producto requeridos de los nuevos fármacos.
Pueden ayudar como herramienta de planificación para colocar a los pacientes, como las poblaciones pediátricas, en el centro del descubrimiento de fármacos.
Los TPP tienen por objeto guiar a todas las partes interesadas (compañías farmacéuticas, academia, instituciones de investigación, asociaciones de desarrollo de productos, organizaciones no gubernamentales y de la sociedad civil, y donantes) para lograr programas de desarrollo de fármacos mejor organizados y más exitosos, ayudando a identificar los beneficios clínicos y económicos de los nuevos fármacos y formulaciones.
Los TPP están disponibles para la enfermedad de Chagas y destacan áreas donde se necesitan diagnósticos o tratamientos, como el diagnóstico en el punto de atención y la evaluación de la respuesta al tratamiento, y para definir biomarcadores para la evaluación temprana de la eficacia del tratamiento.
También existe un Plan de Acción Terapéutica (PPT) para el tratamiento de la enfermedad de Chagas.
Sin embargo, dadas las necesidades particulares de los niños, se consideró importante desarrollar un PPT específico para la población pediátrica infectada con T. cruzi, a fin de orientar el desarrollo de nuevos medicamentos y enfoques terapéuticos adaptados.
En este artículo, los autores presentaron un TPP desarrollado por un panel de expertos.
En resumen, la infección por el protozoo Trypanosoma cruzi provoca la enfermedad de Chagas, una enfermedad tropical desatendida con complicaciones potencialmente graves.
La infección suele presentarse en la infancia y, sin un diagnóstico oportuno y un tratamiento preciso, puede provocar eventos cardíacos graves y mortalidad precoz.
Durante muchos años no se contó con formulaciones pediátricas.
Actualmente, existen dos tratamientos muy eficaces.
Sin embargo, se buscan nuevos fármacos y tratamientos más cortos.
Por lo tanto, el objetivo de este informe fue proporcionar un perfil del producto objetivo (TPP) para guiar el desarrollo de formulaciones pediátricas de nuevos fármacos para el tratamiento de niños con enfermedad de Chagas.
Se realizó una revisión de la literatura relevante, centrada en las opciones terapéuticas disponibles para la enfermedad de Chagas pediátrica, antes de constituir un grupo de trabajo del TPP, compuesto por líderes reconocidos en el campo.
Tras varios borradores, el TPP se estableció mediante consenso del grupo.
Para cada atributo, se definieron requisitos esenciales e ideales, que especificaban el rendimiento y las características de uso del TPP.
El TPP para el desarrollo de formulaciones de nuevos fármacos para el tratamiento de niños con infección por T. cruzi incluye 15 atributos diferentes.
La población objetivo se definió como recién nacidos hasta adolescentes de hasta 18 años.
La indicación esencial para el producto objetivo cubriría la infección aguda/congénita y crónica por T. cruzi; la indicación ideal incluiría infección crónica indiferenciada, congénita y/o aguda transmitida por vectores de T. cruzi; personas inmunosuprimidas, y mujeres embarazadas y lactantes.
Se consideró particularmente importante una formulación de fármaco adecuada para la edad, palatabilidad aceptable, dosis y facilidad de administración para los niños.
Al someter a discusión los hallazgos comentados, los autores señalaron que este TPP se desarrolló para presentar las características esenciales e ideales de las formulaciones pediátricas de nuevos medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Chagas.
El grupo de expertos identificó 15 atributos que deben ser considerados por cualquier persona que desarrolle formulaciones para la enfermedad de Chagas en niños, incluyendo la población objetivo, la seguridad, la eficacia, la formulación, la palatabilidad y la administración.
Aunque en 2017 DNDi y sus colaboradores desarrollaron un TPP para el tratamiento de la enfermedad de Chagas con un enfoque más general, y aunque algunos atributos clave se superponen parcialmente con los descritos en ese momento, este TPP agrega más detalles en cada definición esencial e ideal de los atributos para el desarrollo de medicamentos de uso pediátrico.
Además, el TPP pediátrico prioriza la infección congénita y aguda, e incluye también los casos de adolescentes y mujeres embarazadas.
También resalta la importancia de incluir aspectos relacionados con el acceso (teniendo en cuenta atributos como estabilidad y almacenamiento) y los costos, así como las expectativas regulatorias globales para que un nuevo medicamento en desarrollo pueda ser registrado y adoptado.
Sin un tratamiento preciso, los niños corren el riesgo de desarrollar la enfermedad de Chagas, que, más adelante en la vida, puede causar una enfermedad grave y mortalidad temprana.
Existe evidencia sólida que respalda la recomendación de tratar a los bebés con infección por T. cruzi durante el primer año de vida.
Dada la eficacia de los dos medicamentos disponibles, no hay razones para evitar el tratamiento de los niños con enfermedad de Chagas.
Sin embargo, se deben desarrollar nuevos medicamentos para la terapia de la enfermedad de Chagas con el fin de eliminar cualquier barrera relacionada con su uso.
Si los nuevos medicamentos para la enfermedad de Chagas van a ser adecuados para los niños, sus formulaciones deben considerarse cuidadosamente.
Los tratamientos actuales con benznidazol y nifurtimox son generalmente bien tolerados, con tasas de curación de hasta el 90% en lactantes.
Desafortunadamente, hay datos limitados sobre la seguridad de los tratamientos actuales en términos de su genotoxicidad y riesgo teratogénico, y por esta razón se evitan comúnmente en mujeres embarazadas.
Por lo tanto, se recomienda encarecidamente la detección para identificar a las mujeres con la infección, idealmente antes del embarazo, y el diagnóstico, monitoreo y tratamiento de los lactantes con la infección.
Los factores que limitan el uso de formulaciones enfocadas en adultos (es decir, tabletas) en niños se han superado a través de programas clínicos que se establecieron para desarrollar formulaciones pediátricas de benznidazol y nifurtimox.
Sin embargo, en algunos países, las formulaciones pediátricas de estos medicamentos no han sido registradas por las compañías farmacéuticas que los desarrollaron, y los niños deben recibir tratamiento fuera de etiqueta.
Lo que es peor, actualmente menos del 1% de las personas con infección por T. cruzi reciben un régimen de tratamiento independientemente de su edad.
Es importante destacar que el proceso de registro de un fármaco es muy arduo, al igual que su mantenimiento: si solo hay un pequeño número de pacientes en cada país listos para recibir dicho tratamiento, la industria se verá desalentada de participar, lo que hace que otras soluciones, como la donación mediada por la OPS, sean un enfoque más realista hoy en día.
Las razones para la baja tasa de tratamiento son complejas, pero incluyen mensajes ambiguos sobre los beneficios del tratamiento, escaso conocimiento de la enfermedad y acceso limitado e inconsistente a los fármacos por diferentes razones específicas del contexto.
Los pacientes pueden tener dificultades para obtener medicamentos incluso en áreas donde los fármacos han sido aprobados, como en los EE. UU..
En zonas endémicas, en particular en las regiones rurales pobres, el acceso a los profesionales sanitarios puede ser difícil, y la disponibilidad de medicamentos es baja e impredecible, lo cual es especialmente relevante porque el tratamiento de la enfermedad de Chagas requiere de 30 a 60 días de dosificación.
Las barreras de acceso relacionadas con la economía se han mitigado mediante donaciones a los países y la entrega gratuita por parte de las autoridades sanitarias que compran el medicamento.
Sin estas medidas, los costos podrían representar una barrera para las personas de bajos ingresos.
La brecha entre la demanda de tratamiento etiológico y las estimaciones de prevalencia de la enfermedad en zonas endémicas de América Latina demuestra la falta de acceso al tratamiento.
Hasta 2012, se han producido interrupciones en el suministro de benznidazol y nifurtimox debido a niveles insuficientes de producción y a interrupciones en la cadena de suministro.
Desde 2012 hasta la fecha, la producción ha estado asegurada.
Los niños enfrentan otros obstáculos que superar, como la desinformación sobre la disponibilidad, el uso y la seguridad de las formulaciones pediátricas.
Junto con el acceso a los medicamentos, la conciencia de la enfermedad entre los pacientes y los proveedores de atención médica sigue siendo inferior a la óptima, a pesar de los esfuerzos por dar a conocer la enfermedad de Chagas, lo que significa que muchas personas desconocen su riesgo de infección.
La detección temprana y el tratamiento de la infección en niños son vitales para prevenir el desarrollo de la enfermedad.
Las dificultades con el régimen de tratamiento también son un factor.
Las reacciones adversas a los medicamentos, la ausencia de algoritmos de tratamiento para abordarlas y los ciclos de terapia prolongados suelen mencionarse como barreras para el tratamiento.
Dado que se utilizan comúnmente otros medicamentos con más RAM, está claro que existe una red compleja de diferentes barreras que rodean el tratamiento de la enfermedad de Chagas.
La necesidad de medicamentos nuevos, medicamentos reutilizados o terapias combinadas que sean más seguras y efectivas en la infección crónica es evidente, pero mientras tanto, las terapias actuales siguen siendo necesarias.
El descubrimiento de nuevos fármacos suele ser un desafío, con altas tasas de deserción incluso en áreas con alta inversión farmacéutica y donde se espera un retorno significativo de la inversión.
En un entorno donde el número de ensayos clínicos con niños ya es limitado, el desarrollo de fármacos para poblaciones pediátricas con defectos del tubo neural puede ser particularmente difícil.
Sin embargo, este enfoque está cambiando, y el desarrollo de fármacos pediátricos cobra cada vez más importancia y, en algunas jurisdicciones, es obligatorio o se fomenta fuertemente.
Diversos incentivos y recursos regulatorios se destinan actualmente a abordar estas necesidades y promover el desarrollo de formulaciones para niños.
Para guiar los esfuerzos de investigación hacia el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas para tratar la infección por T. cruzi en niños, los autores presentaron un TPP para la enfermedad de Chagas que tiene como objetivo desarrollar un tratamiento oral, adaptado a la edad y de menor duración que sea más seguro y más efectivo que las opciones actuales, para su uso en todas las regiones y en pacientes tanto crónicos como agudos, incluso durante el embarazo.
Sin embargo, es importante reconocer que la población pediátrica tiene algunas necesidades distintas que ameritan un TPP independiente, y se han publicado guías para este objetivo.
Varios anuncios sobre el TPP anterior, creado para una población más general, se señalaron anteriormente, pero es importante destacar que se agregaron a este nuevo TPP varias especificidades farmacéuticas como criterios de formulación más detallados para medicamentos que se utilizarán en niños.
Diferentes poblaciones de pacientes tienen diferentes perfiles farmacológicos, como la menor concentración plasmática de benznidazol en niños.
Si bien la tendencia a excluir a niños pequeños, adolescentes y mujeres embarazadas y lactantes de los ensayos clínicos está cambiando, el número de estos pacientes en estudios recientes aún es bajo, por lo que existe un retraso inevitable en el proceso de aprobación.
Las poblaciones pediátricas pueden considerarse una población desatendida, por lo que es importante priorizar la asequibilidad, la disponibilidad y la adaptabilidad de los medicamentos para que se adapten a ellas.
Muchos puntos de este TPP pediátrico son similares a los sugeridos en un TPP anterior, lo que refleja similitudes entre las necesidades de los niños y las de la población general.
Sin embargo, el TPP pediátrico actual destaca como esencial el tratamiento de la infección aguda/congénita, mientras que el TPP anterior se centraba más en los aspectos crónicos de la infección.
Esta distinción es importante debido al gran número de neonatos que contraen la infección por T. cruzi por transmisión maternoinfantil cada año.
Es importante destacar en este punto otra de las diferencias que el TPP pediátrico añadió al TPP desarrollado en 2017: el nuevo TPP introduce umbrales de eficacia definidos, en contraste con el enfoque relativo al estándar anterior.
Es esencial que la eficacia de cualquier fármaco nuevo sea superior al 75% (similar a los tratamientos actuales), mientras que una eficacia superior al 90% sería ideal.
Debido a la parasitemia baja e intermitente, los resultados serológicos negativos siguen siendo el estándar de oro de la curación.
Sin embargo, lograr resultados serológicos negativos (definidos como el estándar de oro de la curación) en adultos y adolescentes en la etapa crónica de la infección es bastante difícil debido a la persistencia prolongada (potencialmente durante décadas) de los anticuerpos contra T. cruzi y las limitaciones en la sensibilidad de las pruebas parasitológicas.
Las técnicas moleculares que generalmente implican la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) ahora pueden identificar niveles bajos de parasitemia, pero su uso en la fase crónica de la infección por T. cruzi sigue siendo debatible debido a la variabilidad en los resultados y porque ha sido un marcador de fracaso terapéutico en lugar de una prueba de curación.
Estos resultados de la prueba dependen del grado de parasitemia, el volumen de la muestra, el método de purificación de ADN, la región diana, las características del paciente y la variabilidad genética del parásito.
En los niños, el escenario es diferente.
Para la transmisión congénita, el diagnóstico se basa en la observación directa o la prueba de PCR durante el primer mes de vida del recién nacido.
Si la parasitemia es negativa, debido al bajo nivel de parásitos, el diagnóstico se basa en una prueba serológica después de que los anticuerpos maternos contra T. cruzi hayan desaparecido, después de los 9-12 meses de edad.
También hay evidencia de disminución o negatividad serológica poco después del tratamiento en niños, por lo que la serología es un marcador útil de respuesta al tratamiento en este grupo.
Otro atributo añadido al TPP pediátrico es la actividad in vitro y las características de evaluación clínica.
La respuesta a la evaluación mediante ensayos clínicos en al menos T. cruzi -unidad de tipo discreto 1 (DTU1) y DTU2 se determinó como una característica esencial.
Esto refleja el riesgo de infección en niños fuera de las zonas endémicas a través de vías de infección distintas a la transmisión vectorial, como la infección congénita.
Una característica ideal sería evaluar el nuevo fármaco frente a diversas DTU en diferentes zonas geográficas, evaluando así ampliamente su utilidad.
En términos de seguridad, las características esenciales identificadas fueron tolerancia igual o mejor que los tratamientos estándar, y ausencia de toxicidad a largo plazo para el metabolismo óseo, neurodesarrollo, o toxicidad reproductiva, reflejando preocupaciones sobre los efectos a largo plazo de medicamentos en niños en desarrollo, mientras que las características ideales fueron mejor tolerancia que los tratamientos estándar, no toxicidad inmunológica severa, seguridad en el embarazo, y ausencia de toxicidad crónica.
Los tratamientos actuales tienen algunas RAM, incluyendo rash y prurito, dolor de cabeza, mialgia, y malestar gastrointestinal para benznidazol y anorexia y pérdida de peso, irritabilidad, somnolencia, y otros signos y síntomas del sistema nervioso para nifurtimox.
Estos síntomas impiden que los pacientes terminen el régimen de tratamiento prescrito en alrededor del 20% de los casos en adultos y en el 5% en niños si no son monitoreados adecuadamente por los equipos de salud.
Esto vale la pena resaltar desde la perspectiva de seguridad durante el embarazo, porque tendrá un impacto tanto en la madre como en el recién nacido.
La evidencia muestra que los tratamientos actuales son seguros para el bebé durante la lactancia; sin embargo, se carece de información ampliada sobre la toxicidad reproductiva del benznidazol y el nifurtimox.
Dado que un tratamiento eficaz previene la transmisión congénita futura, y que en algunas zonas (p. ej., zonas rurales empobrecidas) una mujer joven solo puede entrar en contacto con el sistema de salud durante el embarazo y el parto, brindar tratamiento lo antes posible después del parto tiene el potencial de prevenir futuras infecciones en los recién nacidos, al igual que el desarrollo de tratamientos que puedan administrarse durante el embarazo.
Las interacciones fármaco-fármaco son otro aspecto relacionado con la seguridad que se debe caracterizar para asegurar que el producto no tenga interacciones graves con otros medicamentos, y que en este TPP a diferencia del TPP para población general desarrollado en 2017, la definición de las características esenciales e ideales son más precisas.
Si el objetivo final es expandir el uso de las nuevas opciones terapéuticas, se deben tomar en consideración otras características igualmente importantes.
La formulación, la palatabilidad y el método de administración son particularmente importantes para las poblaciones pediátricas e impactan la aceptabilidad del tratamiento.
La dosificación oral es preferible para la mayoría de los niños, y la dosificación debe ser simple con mínima o ninguna necesidad de romper las tabletas.
Por lo tanto, se puede considerar una formulación líquida, y esta podría ser inyectable para pacientes que no pueden tolerar los medicamentos orales, como los recién nacidos prematuros y los pacientes inmunodeprimidos.
Sin embargo, el uso de líquido puede ser limitado en algunos lugares debido a problemas de almacenamiento y transporte.
Las formulaciones líquidas a menudo son menos estables que las tabletas, pesan más y pueden ser difíciles de transportar, requiriendo a menudo refrigeración en climas cálidos.
Las tabletas dispersables ofrecen muchos beneficios en términos de almacenamiento y se pueden tragar fácilmente en un líquido, mientras que una tableta ranurada permite la dosificación dividida.
Una formulación ideal sería una tableta dispersable ranurada sin necesidad de manipulación de la formulación.
Además de esto, existe el requisito de que el sabor sea agradable para garantizar que la solución sea gustosa para los bebés y los niños.
Otro atributo importante adaptado en este TPP para uso pediátrico (y otra diferencia con respecto al TPP para medicamentos de uso general en Chagas) es el consenso para acortar notablemente la duración ideal del tratamiento (7 días) en comparación con el objetivo más amplio de <30 días en el general.
La frecuencia de dosificación, incluida en este TPP y no en el anterior, se definió como dos veces o idealmente una vez al día, durante un período de 8 a 30 días, e idealmente 7 días, ya que las duraciones prolongadas del tratamiento pueden llevar a la interrupción, lo que afecta la eficacia y la resistencia a los medicamentos.
La flexibilidad de la dosis, con la capacidad de ajustarse y el hecho de que el medicamento se pueda medir fácilmente, también se solicita como un atributo a considerar en el desarrollo de medicamentos para niños en el contexto de Chagas.
La administración debe ser oral o inyectable por vía intravenosa (IV), sin interacción con alimentos, ya que la absorción modificada puede complicar la dosificación.
Otros atributos a considerar que faltaban en los TPP anteriores eran:
a) La estabilidad y el almacenamiento también son consideraciones vitales en muchos países de ingresos bajos y medios (PIBM), y
b) El empaque también debe ser a prueba de niños y proporcionar información de forma visual y fácil de entender, ya que quienes administran el tratamiento podrían no saber leer.
Un blíster para las tabletas, por ejemplo, facilitaría su almacenamiento y administración.
Los factores de acceso y costo son consideraciones particularmente importantes para un producto dirigido a una ETD en una población desatendida.
En este caso, es esencial que el costo de los bienes esté alineado con el costo de producción.
El producto debe estar ampliamente disponible en el sistema de salud y en las farmacias extrahospitalarias.
Sería ideal que el producto fuera manejable en centros de atención primaria y otros centros del sistema de salud.
Los problemas actuales de acceso al tratamiento no deben repetirse con nuevas formulaciones; la distribución y la producción deben garantizarse a largo plazo, y se debe promover el uso de futuras formulaciones pediátricas.
En cuanto a las expectativas regulatorias, una diferencia importante con el TPP anterior es la inclusión de una ambición regulatoria global, al establecer que el registro debe ser integral para evitar la necesidad de uso fuera de etiqueta, incluso por parte de agencias latinoamericanas e internacionales, como la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos de América (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).
En conclusión, se presentó un nuevo Plan de Acción para el Desarrollo (PPA) para el desarrollo de formulaciones pediátricas de nuevos fármacos para la infección por T. cruzi .
Además de los requisitos de eficacia y seguridad, el PPA destaca características específicas relevantes para niños, como la formulación, la palatabilidad, la dosis, la administración y la accesibilidad del fármaco.
Esta herramienta se proporciona para contribuir al desarrollo de nuevas opciones terapéuticas para combatir la enfermedad de Chagas en esta población especialmente vulnerable, donde el tratamiento oportuno puede curar la infección y prevenir el desarrollo de futuros daños orgánicos.
* Forsyth C, Garcia-Bournissen F, Moscatelli G, Moroni S, Pereiro A, Ortiz-Daza L, Cuevas EH, Tinajeros F, Marques T, Marchiol A, Herazo R, Seu S, Sancho J, Altcheh J, Pinazo MJ. Target product profile for the development of pediatric formulations of new drugs for the treatment of children with T. cruzi infection. PLoS Negl Trop Dis. 2026 Jan 9;20(1):e0013597. doi: 10.1371/journal.pntd.0013597. Epub ahead of print. PMID: 41512000.
