Investigadores que se desempeñan en el Departamento de Cardiología del Centro Clínico Universitario Maribor, y en la Facultad de Medicina de la Universidad de Maribor, Eslovenia, realizaron una revisión exploratoria de la literatura previamente publicada, con el propósito de indagar acerca de la detección y predicción de fibrilación auricular mediante la utilización de Inteligencia artificial aplicada a electrocardiogramas registrados en ritmo sinusal, y publicaron sus observaciones en la edición del 17 de enero de 2026 de Medicina de Kaunas*.
La NOTICIA DEL DÍA, hoy se basará en esta publicación.
Para comenzar y desarrollar el cuerpo de sus ideas fuerza, los autores señalaron que la fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardíaca sostenida más común y un desafío creciente para la salud pública mundial.
El riesgo de FA a lo largo de la vida es de aproximadamente 1 en 3 a 5 individuos después de los 45 años, y se proyecta que la prevalencia aumente sustancialmente con el aumento de la edad y la carga de comorbilidades de las poblaciones.
La FA se asocia con un aumento de casi cinco veces en el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico y un aumento del doble en la mortalidad por todas las causas.
Además, se ha informado de un
mayor riesgo de insuficiencia cardíaca,
una calidad de vida reducida y
un mayor riesgo de deterioro cognitivo en pacientes con FA.
Hasta un 15-30% de los pacientes con FA no son diagnosticados hasta que surgen complicaciones, lo que resalta la insuficiencia de las estrategias de detección actuales.
El electrocardiograma (ECG), una prueba económica, rápida y sencilla, sigue siendo fundamental en el diagnóstico de arritmias cardíacas.
Sin embargo, los sutiles cambios en el sustrato auricular que preceden a la FA pueden pasar desapercibidos durante la interpretación de los ECG en ritmo sinusal.
Estudios experimentales y clínicos han demostrado que la fibrosis auricular y la remodelación eléctrica provocan conducción intraauricular prolongada, anisotropía no uniforme y heterogeneidad de la despolarización, que se manifiestan como cambios en la morfología de la onda P y la dinámica del intervalo PR.
La inteligencia artificial (IA), especialmente los métodos de aprendizaje profundo, ha revolucionado el análisis de señales fisiológicas de alta dimensión, lo que permite la detección de fenotipos de enfermedades latentes invisibles para el ojo humano.
Los algoritmos de ECG basados en IA han demostrado una precisión notable para la detección de isquemia aguda, disfunción ventricular izquierda, anomalías electrolíticas y arritmias cardíacas.
Además, los modelos basados en IA se han utilizado recientemente para detectar fibrilación auricular paroxística a partir de ECG de ritmo sinusal de entrada.
Un estudio seminal de la Clínica Mayo aplicó una red neuronal convolucional (CNN) a más de 600.000 ECG de ritmo sinusal de 12 derivaciones e identificó a pacientes con antecedentes de FA con un área bajo la curva (AUC) de 0,87.
Este enfoque se ha validado en diferentes bases de datos y poblaciones de pacientes y se ha extendido a la predicción de FA de nueva aparición en estudios posteriores.
Las guías de la ESC de 2024 sobre el tratamiento de la FA reconocen el análisis de ECG basado en IA como una herramienta emergente para la detección precisa y la estratificación del riesgo en pacientes propensos a desarrollar FA.
Sin embargo, la aplicación del cribado electrocardiográfico mediante IA a la práctica clínica sigue siendo un desafío.
El rendimiento del modelo depende de la heterogeneidad de los conjuntos de datos de entrenamiento, la adquisición de la señal electrocardiográfica y el horizonte temporal para la predicción de la FA.
Además, la interpretación de los resultados de los estudios publicados se ve dificultada por las diferencias en la validación externa, la calibración y los estándares de informe.
Faltan estudios prospectivos que evalúen si el cribado electrocardiográfico basado en IA mejora los resultados (p. ej., prevención de accidentes cerebrovasculares e insuficiencia cardíaca, y beneficios en la mortalidad por cualquier causa).
Por lo tanto, una síntesis exhaustiva de la evidencia publicada es esencial para definir el estado actual del campo, evaluar la calidad metodológica de los estudios informados, evaluar el desempeño de diferentes modelos de IA, identificar brechas clave en la literatura existente e informar estudios de implementación prospectivos.
En resumen, la fibrilación auricular (FA) paroxística subclínica a menudo no se detecta mediante las estrategias de cribado convencionales hasta que surgen complicaciones.
La inteligencia artificial (IA) aplicada a los electrocardiogramas de ritmo sinusal se ha convertido en una herramienta prometedora para identificar a personas con FA oculta y predecir el riesgo de incidencia de FA en el futuro.
Esta revisión exploratoria sintetiza la evidencia de estudios originales que evalúan modelos de IA entrenados en ECG de ritmo sinusal para la detección o predicción de FA.
Se realizó una búsqueda exhaustiva en MEDLINE, Embase, Web of Science, Scopus e IEEE Xplore para identificar estudios revisados por pares desde su inicio hasta noviembre de 2025.
Los estudios elegibles incluyeron investigaciones originales en las que la entrada del modelo fue un ECG de ritmo sinusal y el resultado fue FA paroxística o FA de nueva aparición.
Las variables extraídas incluyeron características de la cohorte, parámetros de adquisición del ECG, arquitectura de la IA, rendimiento predictivo del modelo, horizonte de predicción de FA, resultados clínicos y estrategia de validación.
El riesgo de sesgo se evaluó mediante PROBAST.
Diecinueve estudios cumplieron los criterios de inclusión.
En la mayoría de los estudios se utilizaron conjuntos de datos retrospectivos que iban desde varios miles hasta más de un millón de ECG y arquitecturas de IA convolucionales o de redes neuronales profundas.
Los modelos de IA-ECG demostraron una alta precisión diagnóstica para detectar FA subclínica (diez estudios; AUROC 0,75-0,90) y para predecir FA de nueva aparición a largo plazo (seis estudios; AUROC 0,69-0,85) a partir de un único ECG de ritmo sinusal.
Se informó de una validación externa robusta en once estudios.
La combinación de modelos de IA-ECG con factores de riesgo clínicos mejoró el rendimiento predictivo de la FA en varios informes.
Las limitaciones clave en los estudios incluyeron el diseño retrospectivo, la selección de pacientes, los informes de calibración limitados y los escasos datos de impacto prospectivo.
Al someter a discusión los hallazgos indicados, los autores afirmaron que esta revisión exploratoria sintetizó la evidencia de estudios que aplicaron algoritmos de IA a ECG estándar registrados en ritmo sinusal para detectar FA subclínica o predecir FA de nueva aparición.
En los 19 estudios incluidos, el hallazgo principal fue consistente.
Los modelos de IA-ECG entrenados con grandes conjuntos de datos logran una buena discriminación para identificar pacientes con FA oculta/paroxística (diez estudios; AUROC ≈ 0,75-0,90) o FA futura/de nueva aparición (seis estudios; AUROC ≈ 0,69-0,85).
Los hallazgos de Attia y colegas, quienes demostraron por primera vez que una CNN (convolutional neural network –tipo de algoritmo de aprendizaje profundo (deep learning) especializado en el procesamiento de datos con estructura de cuadrícula, como imágenes, diseñado para identificar patrones visuales automáticamente- podía detectar FA paroxística a partir de ECG de ritmo sinusal con alta precisión diagnóstica, se han corroborado en múltiples cohortes independientes diversas en América del Norte, Europa y Asia y se han extendido a la predicción de FA de nueva aparición.
Además, tres estudios analizaron la utilidad clínica de los modelos basados en IA en el cribado selectivo.
Explicabilidad del modelo y sustrato del ECG
La detección y predicción de FA a partir de ECG de ritmo sinusal se basan en el concepto de que la remodelación estructural y eléctrica auricular altera la morfología de la superficie del ECG antes del inicio de la arritmia.
La disminución de la velocidad de conducción auricular, el acortamiento del período refractario efectivo auricular y el aumento de la dispersión de la refractariedad se pueden explicar por la fibrosis auricular, la hipertrofia de los miocitos y la conducción anisotrópica.
Estas anomalías se reflejan en el ECG de 12 derivaciones como una prolongación y fragmentación sutiles de la onda P, patrones de conducción interauricular alterados y variabilidad en los intervalos PR.
En cohortes basadas en la población, como los estudios de ECG de Framingham y Copenhague, la duración prolongada de la onda P y la longitud del intervalo PR se asociaron de forma independiente con la FA de nueva aparición.
Los algoritmos de ECG habilitados por IA se han visto tradicionalmente como modelos de ˝caja negra˝, que ofrecen poca información sobre qué características de la forma de onda del ECG impulsan las predicciones.
Sin explicabilidad, los médicos pueden tener dificultades para confiar en las predicciones derivadas de IA, lo que limita la adopción generalizada en la práctica clínica.
Por lo tanto, varios estudios recientes calcularon mapas de saliencia para mejorar la transparencia del modelo e identificar el área del ECG que tuvo el mayor impacto en la predicción del resultado.
En visión artificial, un mapa de saliencia es una imagen que resalta la región donde primero se enfoca la vista o las regiones más relevantes para los modelos de aprendizaje automático .
El objetivo de un mapa de saliencia es reflejar el grado de importancia de un píxel para el sistema visual humano o para un modelo de aprendizaje automático que, de otro modo, resultaría opaco.
El mapeo de saliencia reveló que la parte terminal del área de la onda P, que corresponde a la despolarización de la aurícula izquierda, tuvo el mayor efecto en la detección de FA paroxística en la validación externa de Mayo Clinic CNN.
Además, se encontró que la duración y la amplitud de la onda P en las derivaciones II y V1 estaban asociadas con la detección de FA.
Además, los mapas de saliencia demostraron que el área de la onda P y las regiones circundantes tuvieron la mayor influencia en la predicción de FA de nueva aparición basada en IA.
Las personas con un alto riesgo estimado de FA tendían a tener una duración de onda P más larga, una amplitud de onda P más grande, así como un QRS ligeramente más ancho y un segmento ST más plano.
Además, el método de propagación de relevancia por capas (LRP por sus siglas en inglés de layer-wise relevance propagation) se utilizó recientemente para mejorar la interpretabilidad de un algoritmo basado en IA diseñado para la detección de FA paroxística.
El LRP es un método destacado para interpretar modelos de aprendizaje profundo midiendo la contribución de cada entrada a la salida del modelo.
Se demostró que el área de la onda T, así como el segmento ST y el área de la onda P, tienen la mayor influencia en la predicción de resultados.
Finalmente, se informó que un mayor riesgo de FA paroxística, evaluado por un modelo basado en IA, se asoció con una mayor miopatía auricular en la ecocardiografía y las pruebas invasivas.
Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que las redes de IA podrían explotar los marcadores fisiológicos de la enfermedad auricular.
Sin embargo, se justifican ensayos clínicos prospectivos que utilicen grandes conjuntos de datos internacionales y modelos de IA explicables para describir verdaderamente la predicción de resultados del modelo y establecer la confianza del usuario en los sistemas de diagnóstico basados en IA.
Discriminación de modelos y comparación con puntuaciones de riesgo clínico
En los estudios incluidos, la discriminación del modelo fue generalmente alta.
El grupo de Mayo Clinic informó un AUC de 0,87 para la detección de FA a partir de ECG de ritmo sinusal utilizando una CNN.
El modelo de aprendizaje automático mencionado anteriormente se validó externamente en un informe posterior, logrando una precisión predictiva similar (AUROC 0,87).
La detección de FA paroxística a partir de un único ECG de ritmo sinusal utilizando una CNN recientemente desarrollada fue el resultado de otro estudio.
El algoritmo basado en IA, entrenado en casi 1 M de ECG, logró un AUROC de 0,86 para detectar episodios de FA pasados y un AUROC de 0,85 para predecir el riesgo futuro de FA a 1 año en pacientes con FA conocida.
Recientemente, se desarrolló una CNN para detectar FA paroxística a partir de ECG de ritmo sinusal y predecir el riesgo de un futuro episodio de FA, que ocurra dentro de 1 mes.
El algoritmo demostró una alta precisión (AUROC 0,90).
La predicción de FA de nueva aparición a largo plazo a partir de un único ECG de ritmo sinusal utilizando la CNN modificada de Mayo Clinic se informó por primera vez en 2020 (AUROC 0,69).
En un estudio posterior que utilizó 1,6 M ECG de la base de datos MUSE, se desarrolló una DNN (deep neural network) para predecir la FA de nueva aparición (dentro de 1 año) con un AUROC de 0,80-0,83.
En esta población, superó la puntuación de riesgo clínico CHARGE-AF.
En otro informe, se probó un modelo CNN ECG-IA frente al modelo clínico CHARGE-AF para inferir FA incidente a 5 años.
El análisis basado en IA del ECG de 12 derivaciones tuvo una utilidad predictiva similar al modelo de factor de riesgo clínico.
Sin embargo, el AUROC más alto (0,84) se logró combinando ambas modalidades, lo que sugiere que ambos enfoques eran complementarios.
Evaluaciones multicéntricas posteriores demostraron un rendimiento consistente de diferentes modelos de IA para predecir la FA de nueva aparición o detectar la FA paroxística en diferentes poblaciones y conjuntos de datos de ECG.
Por el contrario, conjuntos de datos de un solo centro más pequeños o modelos con conjuntos de datos de entrenamiento limitados y diversidad mostraron un rendimiento reducido (AUROC 0,75-0,80).
Los modelos basados en IA se compararon con la puntuación de riesgo clínico estándar CHARGE-AF en un puñado de estudios.
Aunque rara vez se informó, la integración de los componentes CHARGE-AF en el modelo CNN se asoció con una mayor precisión predictiva para la FA incidente.
Generalización y heterogeneidad del conjunto de datos
Un desafío clave es asegurar la robustez del modelo en los sistemas y dispositivos de atención médica.
Los algoritmos de aprendizaje profundo entrenados y probados en un conjunto de datos a menudo tienen un peor rendimiento cuando se aplican a datos externos, debido a las diferencias en los parámetros de adquisición de ECG, la distribución demográfica y la prevalencia de comorbilidad.
Los algoritmos basados en IA entrenados en conjuntos de datos no representativos pueden tener dificultades para funcionar de manera confiable en poblaciones del mundo real, lo que lleva a diagnósticos erróneos a través de falsos positivos o negativos.
Se logró una generalización superior con AUC mantenida por encima de 0,80 en todos los conjuntos de datos en estudios que permitieron el entrenamiento del modelo con una gran base de datos de diferentes instituciones.
Los conjuntos de datos desequilibrados con eventos de FA relativamente raros también pueden afectar negativamente la robustez y el rendimiento del modelo.
En estudios que evaluaron la detección de FA paroxística, se informó una prevalencia de FA de aproximadamente el 10% en la cohorte de prueba.
La carga global de FA se estima en un 1-2%.
Al probar el algoritmo en una población con una prevalencia de FA del 3%, el rendimiento del algoritmo se deterioró y el área bajo la curva de precisión-recuperación (AUPRC) disminuyó.
Por lo tanto, los algoritmos basados en IA podrían ser los más adecuados para la detección de FA en grupos con una prevalencia de FA similar a la cohorte de entrenamiento, a menos que se realice una recalibración del modelo.
Además, las características demográficas de la cohorte de entrenamiento influyen en la generalización del modelo.
Las variaciones en la edad, el sexo, la etnia y las comorbilidades subyacentes pueden influir tanto en las características electrofisiológicas de la conducción cardíaca capturada por el ECG, como la duración de la onda P, la amplitud de la onda P y el intervalo PR, como en la prevalencia de FA.
Se realizaron análisis demográficos en varios ensayos.
El grupo de la Clínica Mayo observó una sensibilidad ligeramente superior en pacientes más jóvenes y un rendimiento constante entre hombres y mujeres utilizando una CNN para la detección de FA paroxística.
La precisión general de un modelo de predicción de FA de nueva aparición se mantuvo en diferentes subgrupos étnicos en otro estudio.
Sin embargo, se informaron diferencias menores en la especificidad.
Un algoritmo DNN mantuvo su capacidad de discriminar entre poblaciones de alto y bajo riesgo de FA futura en diferentes grupos de edad, tanto en hombres como en mujeres.
Además, la estandarización de las características de entrada o el desarrollo de conjuntos de datos de referencia facilitarían la generalización de los modelos en diversas poblaciones de pacientes.
Finalmente, la integración de parámetros clínicos y de laboratorio en modelos multimodales puede mejorar la discriminación, la generalización y la interpretabilidad de los modelos, como se señala en un estudio reciente con un conjunto de datos pequeño.
Sin embargo, la validación externa temporal, utilizando nuevos datos recopilados años después del entrenamiento del modelo, rara vez se ha reportado, lo que limita la generalización de los modelos reportados.
Calibración del modelo
El proceso de ajustar los parámetros del modelo para alinear mejor los resultados del modelo con la probabilidad real de un evento representa una parte importante en la construcción de algoritmos confiables y robustos basados en IA.
En los estudios incluidos, la calibración del modelo se informó de manera inconsistente.
Solo una minoría de los estudios incluyeron estadísticas de pendiente de calibración (curvas de calibración).
Por lo tanto, algunos modelos entrenados en grupos de alto riesgo pueden sobreestimar la probabilidad absoluta de FA en grupos de bajo riesgo, lo que sugiere la necesidad de recalibración antes del despliegue clínico.
En un informe se demostró una sobreestimación sustancial de un riesgo de FA de nueva aparición en una muestra de prueba de bajo riesgo.
Sin embargo, la simple recalibración al riesgo de FA basal en la cohorte de bajo riesgo mejoró sustancialmente la calibración y el índice de calibración integrado.
Curiosamente, la puntuación de riesgo clínico CHARGE-AF tuvo una calibración peor incluso después de la recalibración en la muestra de bajo riesgo, lo que sugiere que el riesgo de FA basado en IA puede dar lugar a estimaciones más calibradas.
En otro informe, que evaluó la predicción de FA de nueva aparición, la adición de una puntuación de riesgo clínico al modelo de ECG habilitado con IA mejoró el rendimiento de la calibración y redujo el índice de calibración estimado.
En diferentes cohortes de prueba, se evaluó el rendimiento de la calibración de un algoritmo de aprendizaje profundo, utilizado para la detección de FA paroxística, utilizando una puntuación Brier (prueba z de Spiegelhalter).
Recientemente se informó un sólido rendimiento de calibración, con probabilidades predichas que coinciden estrechamente con la prevalencia de FA paroxística en varios conjuntos de datos, en una CNN utilizada para la detección de FA.
Sin embargo, el cambio en la distribución de datos entre la cohorte de entrenamiento y la cohorte de prueba, también conocido como un cambio de dominio entre poblaciones, estuvo presente en algunos de los estudios.
Un algoritmo basado en IA, que se entrenó en un número limitado de ECG del grupo STROKESTOP II homogéneo en edad, demostró una precisión modesta (AUROC = 0,62) para la detección de FA paroxística en las cohortes STROKESTOP I y STROKESTOP II.
Estas brechas subrayan la necesidad de informes de modelos estandarizados como se describe en la declaración TRIPOD-AI.
Detección mediante ECG con IA
El cribado con IA-ECG puede complementar las estrategias convencionales de cribado de FA y ayudar a identificar a individuos con alto riesgo antes de la aparición de la arritmia o detectar a aquellos con FA subclínica paroxística.
Recientemente se informó en un pequeño estudio intervencionista no aleatorizado que los pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular marcados por un modelo IA-ECG CNN tenían cuatro veces más probabilidades de desarrollar FA durante una media de 22 días de monitorización continua en comparación con los clasificados como de bajo riesgo.
Además, el cribado guiado por IA se asoció con una mayor detección de FA subclínica en comparación con la atención habitual durante una mediana de seguimiento de 9 meses.
En otro estudio, un modelo de ECG habilitado con IA predijo un alto riesgo de FA paroxística subyacente en la mayoría de los pacientes con accidente cerebrovascular embólico de origen desconocido (ESUS), a quienes posteriormente se les diagnosticó FA en un monitor cardíaco implantable.
Además, el algoritmo se utilizó para predecir el futuro desarrollo de FA de nueva aparición dentro de un período de 2 años y estratificar el riesgo de los pacientes.
Curiosamente, el riesgo de FA basada en IA aumentó a medida que el registro del ECG se acercaba al inicio de la FA.
La vigilancia y el cribado continuos de las poblaciones de alto riesgo podrían lograrse combinando modelos de ECG basados en IA con monitores de una sola derivación disponibles comercialmente (p. ej., relojes inteligentes).
Los modelos de ECG basados en IA, entrenados con ECG de 12 derivaciones y utilizados para detectar FA en un ECG de una sola derivación, alcanzaron un AUC de 0,75-0,8 en dos informes.
Limitaciones de la evidencia actual
Primero, se utilizaron conjuntos de datos de ECG retrospectivos en la mayoría de los estudios publicados y no siempre se incluyeron pacientes con cardiopatía estructural (sesgo de selección).
Segundo, rara vez se informó sobre la validación externa preespecificada y el seguimiento prospectivo.
Por lo tanto, la precisión de los modelos para predecir la FA de nueva aparición o detectar la FA subclínica puede haberse sobreestimado en algunos casos.
Tercero, faltan estudios que comparen un modelo de ECG basado en IA con otro.
Cuarto, no siempre se informaron los gráficos de calibración, los análisis de coste-efectividad y la evaluación del impacto clínico, lo que limita la implementación en el mundo real de los modelos presentados.
Quinto, rara vez se informaron las métricas clave de rendimiento, como AUPRC, PPV y NPV.
En conjuntos de datos de entrenamiento y prueba altamente desequilibrados (casos positivos ≪ negativos), los algoritmos pueden lograr un AUROC engañosamente alto, pero no un AUPRC alto.
En sexto lugar, varios estudios utilizaron ECG registrados muy cerca del diagnóstico de FA (en los 30 días siguientes) e incluyeron múltiples ECG por paciente sin considerar la dependencia intraindividual (sesgo temporal).
Por lo tanto, es posible que se haya producido una fuga de datos, lo que puede generar estimaciones de rendimiento infladas.
En séptimo lugar, faltan ensayos aleatorizados robustos que demuestren un beneficio clínico.
Por consiguiente, la evidencia actual es indirecta y genera hipótesis, en lugar de demostrar resultados.
Direcciones futuras
Como se enfatiza en las guías de FA de la ESC de 2024, los modelos de ECG basados en IA representan una herramienta prometedora para la prevención de arritmias y la estratificación del riesgo, pero requieren una validación rigurosa antes de su aprobación clínica.
Las investigaciones futuras deben centrarse en estudios grandes, prospectivos, aleatorizados y multicéntricos que integren la predicción de ECG mediante IA en los flujos de trabajo clínicos.
Los estudios prospectivos que emplean modelos basados en IA con grandes conjuntos de datos de entrenamiento heterogéneos podrían mejorar la discriminación y la generalización del modelo en varios grupos demográficos.
La combinación de IA basada en ECG con imágenes, biomarcadores bioquímicos y datos genéticos podría producir modelos de riesgo integrados con un poder predictivo superior.
No obstante, los modelos existentes basados en IA deben probarse en diversas poblaciones para demostrar la reproducibilidad de los resultados informados.
Se espera que ensayos en curso, como DEEP-AF (NCT07173673), aclaren si la identificación temprana de pacientes en riesgo mejora la detección posterior de la FA.
Otro estudio (REGAL, NCT05923359) investiga la utilidad de la monitorización a largo plazo mediante algoritmos basados en IA y relojes inteligentes para detectar la FA.
Otro ensayo en curso (NCT06647914) se centra en la predicción de la progresión de la FA para personalizar el tratamiento del paciente mediante datos de ECG e imágenes basados en IA.
Conclusiones
La IA aplicada a ECGs en ritmo sinusal ofrece una herramienta potente y no invasiva para identificar la FA paroxística y predecir la FA de nueva aparición a largo plazo.
Esta revisión exploratoria, basada en estudios prospectivos, no aleatorizados y unicéntricos, respalda el sólido rendimiento discriminante de los modelos de ECG basados en IA.
Sin embargo, faltan ensayos prospectivos aleatorizados, y la evidencia actual debe considerarse meramente generadora de hipótesis.
Futuros ensayos clínicos determinarán si los modelos de ECG con IA pueden integrarse en la atención clínica diaria.
Palabras clave: fibrilación auricular ; ECG ; inteligencia artificial ; aprendizaje profundo ; revisión del alcance
* Mrak Z, Naji FH, Dinevski D. Artificial Intelligence Applied to Electrocardiograms Recorded in Sinus Rhythm for Detection and Prediction of Atrial Fibrillation: A Scoping Review. Medicina (Kaunas). 2026 Jan 17;62(1):199. doi: 10.3390/medicina62010199. PMID: 41597485; PMCID: PMC12843910.