Efecto del baxdrostat sobre la presión arterial ambulatoria en pacientes con hipertensión resistente (Bax24)
Un amplio consorcio internacional de investigadores de Francia, EEUU, Sudáfrica, Polonia, Suecia, Australia, Japón, China y Reino Unido llevaron adelante un ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, denominado estudio Bax24, cuyo propósito fue analizar mediante el monitoreo continuo ambulatorio de la TA, el efecto de la droga desreguladora de aldosterona baxdrostat en pacientes con hipertensión resistente*.
La NOTICIA DEL DÍA de hoy comentará dicho ensayo.
En la introducción a dicho análisis, los autores plantearon que la desregulación de la aldosterona, caracterizada por una secreción de aldosterona inapropiadamente elevada en relación con el equilibrio de sodio, se reconoce cada vez más como un contribuyente importante a la hipertensión resistente y difícil de controlar y sus complicaciones cardiovasculares y renales asociadas.
Además, el bloqueo farmacológico de la señalización de la aldosterona puede reducir eficazmente la presión arterial en pacientes con hipertensión resistente o no controlada.
El ensayo de fase 3 BaxHTN5 informó reducciones significativas en la presión arterial sistólica (PAS) en posición sentada medida en consultorio y ajustada a placebo con el inhibidor selectivo de la aldosterona sintasa baxdrostat, después de 12 semanas de tratamiento, en pacientes con hipertensión resistente o no controlada.
A su vez, la monitorización ambulatoria de la presión arterial es un método valioso para evaluar la eficacia hipotensora de los nuevos antihipertensivos, especialmente en ensayos clínicos de fase 2 y 3.
Como complemento a la medición de la presión arterial en consulta, bien establecida y ampliamente utilizada para el diagnóstico y el tratamiento de la hipertensión, la monitorización ambulatoria de la presión arterial también permite la detección de la denominada hipertensión de bata blanca (especialmente en pacientes con hipertensión resistente aparente), es menos propensa al sesgo del observador, se ve menos afectada por la respuesta al placebo y proporciona un perfil circadiano completo de la presión arterial durante 24 horas, incluyendo la presión arterial nocturna.
Además, algunos estudios sugieren que la monitorización ambulatoria de la presión arterial, especialmente la nocturna, se asocia más fuertemente con la mortalidad por cualquier causa y cardiovascular que la presión arterial en consulta.
En dicho escenario, se realizaron búsquedas en PubMed de artículos publicados entre el 1 de enero de 2010 y el 15 de octubre de 2025, utilizando los términos de búsqueda «inhibidores de la aldosterona sintasa», «hipertensión», «placebo», «ensayos controlados aleatorios», «metaanálisis», «revisión sistemática» y varias combinaciones de estas palabras sin restricciones de idioma.
El objetivo de los autores fue identificar revisiones sistemáticas y metaanálisis de la eficacia de los inhibidores de la aldosterona sintasa para reducir la presión arterial que incluyeran específicamente aquellos con selectividad para la aldosterona sintasa (citocromo P450 11B2, mitocondrial; CYP11B2) frente a la cortisol sintasa (citocromo P450 11B1, mitocondrial; CYP11B1).
Identificaron siete metaanálisis, dos de los cuales solo incluyeron ensayos con el inhibidor de la aldosterona sintasa lorundrostat.
Otros cuatro ensayos incluyeron ensayos realizados en entornos distintos a la hipertensión o que involucraron el inhibidor no selectivo de la aldosterona sintasa osilodrostat, que posteriormente se desarrolló para la enfermedad de Cushing.
Un metaanálisis de 2025, que incluyó cuatro ensayos controlados con placebo de inhibidores selectivos de la aldosterona sintasa (baxdrostat y lorundrostat) en pacientes con hipertensión no controlada o resistente (1838 pacientes), informó una reducción media en la presión arterial sistólica (PAS) en el consultorio de -8,21 mmHg (IC del 95 %: -10,64 a -5,78) y en la presión arterial diastólica de -3,64 mmHg (IC del 95 %: -5,65 a -1,63) en comparación con placebo.
Ninguno de los metaanálisis informó reducciones de la presión arterial ambulatoria de 24 h, ya que solo un ensayo había informado previamente cambios en la presión arterial ambulatoria de 24 h con lorundrostat, pero no informó cambios en la presión arterial nocturna, un parámetro estrechamente asociado con el riesgo de mortalidad por cualquier causa y cardiovascular.
Este ensayo (Advance-HTN), que incluyó a 285 pacientes con hipertensión no controlada o resistente, informó un cambio ajustado a placebo en la PAS ambulatoria de 24 h a las 12 semanas de -7,9 mmHg (IC del 97,5 %: -13,3 a -2,6) con lorundrostat 50 mg al día y de -6,5 mmHg (-11,8 a -1,2) en aquellos pacientes que aumentaron la dosis a lorundrostat 100 mg al día.
El ensayo Bax24 se diseñó para evaluar el efecto hipotensor ambulatorio de 24 h de baxdrostat en pacientes con hipertensión resistente verdadera, a pesar del tratamiento con tres o más antihipertensivos, incluido un diurético, confirmado mediante monitorización ambulatoria de la presión arterial.
La administración diaria de 2 mg de baxdrostat, añadida al tratamiento antihipertensivo de base, se asoció con las mayores reducciones corregidas con placebo en la PAS ambulatoria de 24 h jamás registradas en pacientes con hipertensión resistente, así como con reducciones muy sustanciales en la PAS nocturna, lo que podría aportar beneficios adicionales en la reducción de eventos cardiovasculares.
Además, la magnitud de la reducción de la PAS en consulta corregida con placebo con baxdrostat fue coherente con los resultados del metaanálisis de inhibidores selectivos de la aldosterona sintasa.
Los datos existentes muestran que los inhibidores selectivos de la aldosterona reducen significativamente la presión arterial en el consultorio en pacientes con hipertensión resistente y no controlada, y generalmente son bien tolerados.
Los inhibidores de la aldosterona sintasa podrían elevar las concentraciones séricas de potasio y estar asociados con una disminución funcional de la tasa de filtración glomerular estimada debido a un mejor control de la presión arterial.
Sin embargo, los datos sobre la reducción de la presión arterial en 24 horas son escasos, y no se han publicado datos sobre la presión arterial nocturna.
El estudio Bax24 proporciona los datos más completos hasta la fecha sobre el efecto de la inhibición selectiva de la aldosterona sintasa con baxdrostat sobre la presión arterial en 24 horas y nocturna.
Los datos sobre los efectos de la inhibición de la aldosterona sintasa en la presión arterial de 24 horas son escasos y no existen datos sobre el efecto en la presión arterial nocturna, que a menudo está desproporcionadamente elevada en pacientes con hipertensión resistente.
Por lo tanto, realizaron un ensayo de fase 3 dedicado, controlado con placebo ( Bax24 ) para evaluar el efecto de baxdrostat en la presión arterial ambulatoria de 24 horas y nocturna en pacientes con hipertensión resistente verdadera confirmada por monitorización ambulatoria de la presión arterial, como un estudio totalmente independiente del ensayo BaxHTN informado previamente.
Reiterando lo expresado, la desregulación de la aldosterona contribuye significativamente a la patogénesis de la hipertensión de difícil control.
El objetivo de los autores fue evaluar el efecto de baxdrostat, un inhibidor selectivo de la aldosterona sintasa, sobre la presión arterial ambulatoria en pacientes con hipertensión resistente.
El ensayo internacional Bax24, fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo reclutó adultos (≥18 años) con presión arterial sistólica (PAS) en sedestación ≥140 mm Hg y <170 mm Hg, a pesar de recibir tres o más medicamentos antihipertensivos, incluido un diurético, de 79 sitios clínicos (centros primarios, secundarios y terciarios, además de centros de investigación) en 22 países.
Después de un período de preinclusión con placebo de 2 semanas, los pacientes con PAS ambulatoria de 24 h ≥130 mm Hg fueron asignados aleatoriamente (1:1) para recibir 2 mg de baxdrostat o placebo por vía oral una vez al día durante 12 semanas, además de la terapia de base (estratificada por PAS ambulatoria basal <140 mm Hg o ≥140 mm Hg).
Los investigadores, los pacientes y el personal del ensayo fueron cegados a la asignación del tratamiento.
El criterio de valoración principal fue la variación de la PAS ambulatoria de 24 h desde el inicio hasta la semana 12, evaluada mediante análisis de covarianza en pacientes que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio con una medición válida de la PAS ambulatoria al inicio y en la semana 12.
No se imputaron las mediciones de la PAS ambulatoria faltantes o no válidas.
El análisis de seguridad incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio.
Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov , NCT06168409 , y ha finalizado.
Del análisis presente surgieron las siguientes recomendaciones:
Entre el 1 de marzo de 2024 y el 16 de abril de 2025, se evaluaron a 854 pacientes, se excluyeron a 636 (437 antes del ensayo con placebo y 199 durante el mismo) y 217 fueron asignados aleatoriamente a baxdrostat (n = 108) o placebo (n = 109) y recibieron tratamiento.
140 pacientes (65 %) eran hombres, 77 (35 %) eran mujeres y 170 pacientes (78 %) eran blancos.
La mediana de edad fue de 60,0 años (RIC: 51,0-68,0).
A las 12 semanas, el cambio desde el inicio en la media de mínimos cuadrados de la PAS ambulatoria de 24 h fue de –16,6 mmHg (IC del 95%: –18,8 a –14,3) en el grupo de baxdrostat (n = 89) y de –2,6 mmHg (–4,7 a –0,4) en el grupo placebo (n = 95); la diferencia estimada corregida por placebo fue de –14,0 mmHg (–17,2 a –10,8; p < 0,0001).
Se produjeron eventos adversos en 56 (52%) de 108 pacientes en el grupo de baxdrostat y en 40 (37%) de 109 pacientes en el grupo placebo.
Se confirmó un nivel de potasio de más de 6 mmol/L en tres (3%) de los 108 receptores de baxdrostat y en ninguno de los receptores de placebo.
La interpretación de estos hallazgos indica que Baxdrostat redujo significativamente la PAS ambulatoria de 24 horas frente a placebo en pacientes con hipertensión resistente, lo que proporciona más evidencia del potencial de la inhibición de la aldosterona sintasa para el tratamiento de la hipertensión difícil de controlar.
Al someter a discusión las observaciones comentadas, en pacientes con hipertensión resistente confirmada mediante monitorización ambulatoria de la presión arterial, la adición de 2 mg diarios de baxdrostat al tratamiento antihipertensivo de base resultó en una reducción significativa ajustada a placebo (−14,0 mmHg [IC del 95 %: −17,2 a −10,8]) de la PAS ambulatoria de 24 h tras 12 semanas de tratamiento.
Todos los pacientes tratados con baxdrostat, salvo cuatro, presentaron una reducción de la PAS ambulatoria de 24 h en la semana 12, y el efecto del tratamiento fue constante en todos los subgrupos preespecificados.
Baxdrostat también fue superior al placebo en todos los resultados jerárquicos secundarios preespecificados, incluyendo la PAS ambulatoria diurna y nocturna, la PAS en consultorio sentado y todas las medidas de la PAD, excepto el perfil de descenso, que se sabe que es un parámetro poco reproducible.
Cabe destacar que la proporción de pacientes que alcanzaron un control ambulatorio de la PAS a las 24 h (<130 mmHg) fue aproximadamente cuatro veces mayor con baxdrostat (71%) que con placebo (17% ).
Baxdrostat fue bien tolerado y no se observaron efectos adversos inesperados.
En este ensayos e implementaron medidas para asegurar la identificación precisa de pacientes con hipertensión resistente verdadera.
Este riguroso proceso de control de calidad excluyó a pacientes con hipertensión pseudoresistente y aquellos con clara falta de adherencia a la medicación de base, asegurando una presión arterial de base estable que fuera menos sensible al placebo.
El efecto placebo en la PAS fue pequeño en Bax24 (−2,6 mm Hg por monitorización ambulatoria de la presión arterial de 24 h y −4,7 mm Hg por medición en consultorio sentado) en comparación con un ensayo del inhibidor de la aldosterona sintasa lorundrostat en pacientes con hipertensión no controlada, que informó una reducción inesperadamente grande de la PAS ambulatoria de 24 h asociada al placebo (−7,4 mm Hg a las 12 semanas).
Además, en este ensayo, la ingesta presencial de la terapia de base y del estudio tanto al inicio como a las 12 semanas estandarizó la evaluación del criterio de valoración principal.
La estandarización de la ingesta de fármacos utilizando terapia directamente observada antes del inicio y la monitorización ambulatoria de la presión arterial en la semana 12 permitió la detección de una reducción en la PAS ambulatoria de 24 h que superó la reducción de la PAS en el consultorio, en consonancia con lo observado en un subestudio ambulatorio del ensayo BaxHTN, pero en contraste con el patrón típico observado en ensayos de fármacos antihipertensivos.
Este hallazgo podría reflejar la atenuación del efecto de la bata blanca, pero también podría estar relacionado con el diseño del estudio, en el que la monitorización ambulatoria de la presión arterial se realizó después de la terapia directamente observada, mientras que las mediciones de la presión arterial en el consultorio sentado se obtuvieron antes de la dosis, en el valle (es decir, 12-24 h después de la última ingesta del medicamento).
Finalmente, la reducción inesperadamente grande de la presión arterial nocturna observada con baxdrostat (−16,0 mm Hg), comparable en magnitud a la reducción de la PAS diurna (−16,8 mm Hg), contribuyó a una amplificación general de la reducción de la PAS de 24 h a lo largo del ciclo circadiano.
Los autores se centraron en la presión arterial ambulatoria de 24 h en el estudio Bax24 porque está más fuertemente asociada con la mortalidad por todas las causas y cardiovascular que la presión arterial convencional en el consultorio, siendo la presión arterial nocturna la más fuertemente asociada con la mortalidad.
El estudio BaxHTN de fase 3 previo, realizado en pacientes con hipertensión no controlada o resistente, evaluó principalmente la eficacia de baxdrostat en la reducción de la PAS en el consultorio sentado e incluyó evaluaciones exploratorias de la presión arterial ambulatoria que mostraron grandes reducciones en la presión arterial ambulatoria de 24 h y nocturna en relación con placebo después de 12 semanas de tratamiento.
El presente estudio, totalmente independiente de BaxHTN y realizado solo en pacientes con hipertensión resistente verdadera, confirma estas reducciones sustanciales en la presión arterial ambulatoria tanto de 24 h como nocturna.
Las reducciones en la PAS ambulatoria en este ensayo son las más grandes observadas en un ensayo controlado aleatorio de cualquier intervención terapéutica hasta la fecha en pacientes con hipertensión resistente verdadera.
Además, la magnitud de la disminución de la PAS en consultorio corregida con placebo con baxdrostat es consistente con los resultados de un metaanálisis de 2025 de inhibidores selectivos de la aldosterona sintasa.
Para contextualizar los hallazgos con respecto al efecto potencial de los cambios de la presión arterial ambulatoria que observaron con 2 mg de baxdrostat, un estudio observacional con casi 60 000 pacientes seguidos durante una mediana de 9,7 años cuantificó el efecto de un aumento de 1 DE en la PAS ambulatoria de 24 h (9,5 mm Hg) y nocturna (11,5 mm Hg).
La mortalidad por todas las causas aumentó un 30 % y un 36 % por aumento de DE para la PAS de 24 h y nocturna, respectivamente, y la mortalidad cardiovascular aumentó un 41 % para la PAS de 24 h y un 46 % para la PAS nocturna.
Sin embargo, para confirmar una relación causal entre las reducciones sustanciales de la presión arterial ambulatoria con baxdrostat y los resultados clínicos, se requieren estudios de resultados a más largo plazo.
Este estudio se suma a la creciente evidencia de que la desregulación de la aldosterona es un factor clave en la patogénesis de la hipertensión resistente y de difícil control.
Durante 12 semanas, baxdrostat redujo las concentraciones séricas de aldosterona en aproximadamente un 76 % y aumentó la actividad de la renina plasmática, hallazgos consistentes con la inhibición de la aldosterona sintasa y una mayor excreción renal de sodio.
Se sabe que la hipertensión resistente es un estado de retención de sodio, lo que contribuye a la elevación de la presión arterial nocturna a pesar del tratamiento con diuréticos de base.
La sustancial reducción de la presión arterial nocturna con baxdrostat en este ensayo muestra que este aumento de la presión arterial nocturna es reversible con la inhibición de la aldosterona sintasa, y la prolongada vida media de baxdrostat (aproximadamente 30 h) podría contribuir a este efecto.
Además, reducciones similares en la PAS media diurna y nocturna con baxdrostat ayudan a preservar el ritmo circadiano normal de 24 h.
En consonancia con los efectos farmacológicos conocidos de los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides y los inhibidores de la aldosterona sintasa, el tratamiento con baxdrostat se asoció con aumentos en las concentraciones séricas de potasio.
El aumento del potasio sérico se produjo principalmente en las 2 semanas posteriores al tratamiento con baxdrostat, se mantuvo estable a partir de entonces durante el período de tratamiento de 12 semanas y disminuyó progresivamente 2 semanas después de la interrupción del fármaco.
La magnitud y el patrón temporal de este efecto fueron comparables a los notificados en el ensayo BaxHTN.
La incidencia de hiperpotasemia confirmada y clínicamente significativa (>6,0 mmol/L) fue baja (3%) y en consonancia con las bajas tasas de hiperpotasemia grave notificadas en los ensayos BaxHTN 5 y lorundrostat.
Sin embargo, estos ensayos reclutaron en gran medida a pacientes con función renal conservada y, por lo tanto, con un riesgo basal bajo de hiperpotasemia.
Finalmente, la incidencia de hiponatremia fue baja y no hubo casos de insuficiencia suprarrenal.
Como se observó previamente con la inhibición de la aldosterona, la TFGe disminuyó en una media de 8,7 (DE 14,0) mL/min por 1,73 m2 durante el ensayo, principalmente dentro de las 2 a 4 semanas de tratamiento con baxdrostat, pero se recuperó hacia el valor inicial dentro de las 2 semanas posteriores a la interrupción de baxdrostat, lo que es coherente con un cambio reversible funcional de la TFGe debido a cambios en la presión de perfusión renal.
En particular, la disminución absoluta de la TFGe observada en Bax24 es coherente con los cambios en la función renal informados con lorundrostat y con los hallazgos del ensayo PATHWAY-2, en el que se informó una disminución de la TFGe de 9,7 mL/min por 1,73 m2 después de 12 semanas de tratamiento con el antagonista del receptor de mineralocorticoides espironolactona (25-50 mg diarios) en pacientes con hipertensión resistente.
Se han descrito disminuciones tempranas de la TFGe a corto plazo tras el inicio del tratamiento con el antagonista del receptor de mineralocorticoides no esteroideos finerenona, o inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 añadidos al tratamiento de base con bloqueadores del sistema renina-angiotensina, que han demostrado tener efectos renoprotectores a largo plazo en las nefropatías proteinúricas.
Los ensayos de fase 3 en curso están evaluando la eficacia y la seguridad de baxdrostat en combinación con dapagliflozina en los resultados renales en pacientes con enfermedad renal crónica y presión arterial alta ( NCT06268873 , NCT06742723 ) y en el desarrollo de insuficiencia cardíaca y riesgo de muerte cardiovascular ( NCT06742723 , NCT06677060 ).
Mientras tanto, de manera similar a lo que se ha recomendado con el uso de antagonistas de mineralocorticoides, los resultados sugieren que una vez aprobado para uso clínico, el monitoreo de los pacientes tratados con inhibidores de la aldosterona sintasa será clínicamente importante poco después del inicio.
Este estudio tiene limitaciones admitidas por el grupo investigador.
La proporción de mujeres y pacientes de raza negra fue menor que la observada en la práctica clínica, pero las características de los pacientes fueron ampliamente representativas de aquellos con hipertensión resistente.
El análisis de resultados primarios solo incluyó pacientes con datos válidos de monitoreo de presión arterial ambulatoria tanto al inicio como a las 12 semanas; sin embargo, un análisis de sensibilidad con imputación de datos de monitoreo de presión arterial ambulatoria faltantes o no válidos para toda la población modificada por intención de tratar mostró resultados similares.
No se realizaron pruebas de adherencia química para la terapia antihipertensiva de base en sangre u orina, pero los recuentos de comprimidos y las concentraciones del fármaco baxdrostat (coherentes con los observados en estudios anteriores con baxdrostat) sugirieron una buena adherencia a la terapia durante todo el estudio.
Finalmente, el estudio solo duró 12 semanas; sin embargo, la seguridad y eficacia a largo plazo en la hipertensión se están evaluando en los ensayos BaxHTN y BaxAsia ( NCT06344104 ), y en ensayos de renoprotección y cardioprotección a largo plazo.
En conclusión, en el ensayo Bax24, la adición de 2 mg diarios de baxdrostat al tratamiento antihipertensivo de base en pacientes con hipertensión resistente verdadera confirmada mediante monitorización ambulatoria de la presión arterial (PAS) resultó en reducciones sustanciales de la PAS ambulatoria de 24 horas y nocturna a las 12 semanas, en comparación con placebo.
Si bien los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides esteroideos (espironolactona y eplerenona) y no esteroideos (finerenona) han demostrado beneficios clínicos en poblaciones seleccionadas con insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica, los inhibidores selectivos de la aldosterona sintasa, como baxdrostat, representan una nueva estrategia terapéutica prometedora para pacientes con hipertensión de difícil control.
Se necesitarán estudios de resultados específicos para determinar si estas reducciones de la presión arterial se traducen en mejores resultados cardiovasculares y renales a largo plazo.
* Azizi M, Brown JM, Dwyer JP, Flack JM, Jones ESW, Kurlyandskaya R, Li H, Birve F, Lihn AS, Perl S, Schlaich MP, Shibata H, Wang JG, Williams B; Bax24 investigators. Effect of baxdrostat on ambulatory blood pressure in patients with resistant hypertension (Bax24): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2026 Mar 7;407(10532):988-999. doi: 10.1016/S0140-6736(25)02549-8. PMID: 41794437.
