Incidencia de arritmias ventriculares y muerte súbita en la miocardiopatía hipertrófica tratada con inhibidores de la miosina cardíaca
Un grupo de investigadores de Croacia realizaron un metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados cuyo propósito fue evaluar la incidencia de arritmias ventriculares y muerte súbita en la miocardiopatía hipertrófica tratada con inhibidores de la miosina cardíaca, y publicaron sus resultados y conclusiones en la edición del 13 de marzo de 2026 del Journal of Personalized Medicine*.
Esta publicación croata será hoy comentada en la NOTICIA DEL DÍA.
Para introducir el tema los autores señalaron que la miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la miocardiopatía hereditaria más común y sigue siendo una causa importante de síntomas de insuficiencia cardíaca, arritmias auriculares y ventriculares, y muerte súbita cardíaca (MSC), particularmente en individuos jóvenes y fenotipos de alto riesgo seleccionados.
Según las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) de 2023 para el manejo de las miocardiopatías, la estratificación del riesgo en la MCH requiere una evaluación integrada de las características clínicas, los hallazgos de imágenes, los antecedentes familiares y los marcadores de arritmia, siendo la prevención de la MSC un objetivo terapéutico central a través del uso de cardiodesfibriladores implantables (CDI) individualizados considerados para pacientes seleccionados.
Clínicamente, la MCH se divide ampliamente en fenotipos obstructivos y no obstructivos.
La MCH obstructiva, caracterizada por una obstrucción dinámica del tracto de salida del ventrículo izquierdo, está presente en la mayoría de los pacientes sintomáticos y se asocia típicamente con disnea de esfuerzo, dolor torácico, síncope y capacidad de ejercicio reducida.
En contraste, la MCH no obstructiva carece de un gradiente significativo del tracto de salida, pero aún puede estar asociada con síntomas sustanciales, disfunción diastólica, fibrosis miocárdica y riesgo de arritmias.
La evidencia emergente también sugiere importantes diferencias relacionadas con el sexo en la MCH.
Las pacientes femeninas a menudo son diagnosticadas a una edad más avanzada y presentan síntomas más desarrollados, mayor prevalencia de fisiología obstructiva y disfunción diastólica más pronunciada en comparación con los hombres, lo que destaca posibles disparidades en el reconocimiento y la progresión de la enfermedad.
Las guías contemporáneas de la ESC enfatizan una estrategia de manejo individualizada en la MCH, integrando la gravedad de los síntomas, el estado de obstrucción, el sustrato miocárdico, los antecedentes familiares y los marcadores de riesgo de arritmias para guiar las decisiones con respecto a la farmacoterapia, la terapia de reducción septal y la implantación de un cardiodesfibrilador implantable.
Aunque el tratamiento farmacológico convencional con betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos y disopiramida sigue siendo la terapia de primera línea para la miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática, estos agentes no se dirigen directamente a la hipercontractilidad sarcomérica subyacente que caracteriza el sustrato de la enfermedad.
Los inhibidores de la miosina cardíaca, agentes que modulan directamente la contractilidad sarcomérica, se dirigen al sustrato hipercontráctil y han transformado el manejo de la miocardiopatía hipertrófica.
Algunos detalles clave sobre los inhibidores de la miosina cardíaca:
• Mavacamten (Camzyos): Fue el primer inhibidor selectivo aprobado, indicado para adultos con MCH obstructiva sintomática (clase II-III NYHA).
Reduce gradientes, mejora síntomas y se dispensa en farmacia hospitalaria con seguimiento ecocardiográfico estricto.
• Aficamten: Es una molécula de nueva generación con una vida media más corta (3,4 días), lo que permite una titulación de dosis más rápida y segura.
Ha demostrado eficacia en el ensayo de fase 3 SEQUOIA-HCM.
• Mecanismo de acción: Actúan directamente sobre la ATPasa de la miosina, disminuyendo la hipercontratilidad que caracteriza a la MCH.
• Seguridad y seguimiento: Requieren monitorización ecocardiográfica periódica de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), ya que pueden causar disfunción sistólica reversible.
Estos fármacos representan un cambio de paradigma, ya que abordan los mecanismos patológicos en lugar de solo los síntomas, posicionándose como una alternativa terapéutica a procedimientos más invasivos
Múltiples ensayos controlados aleatorizados (ECA) han evaluado su eficacia y seguridad en todo el espectro de la miocardiopatía hipertrófica, mostrando beneficios hemodinámicos y sintomáticos consistentes.
Sin embargo, la evidencia sobre arritmias ventriculares y muerte súbita cardíaca es limitada y heterogénea; debido a que los ensayos individuales no tienen la potencia suficiente para detectar estos resultados poco frecuentes, se necesita un análisis sistemático.
Repasando lo señalado a manera de resumen, la miocardiopatía hipertrófica (MCH) se asocia con un riesgo elevado de arritmias ventriculares y muerte súbita cardíaca (MSC) a pesar de la terapia actual.
Los inhibidores de la miosina cardíaca actúan directamente sobre la hipercontractilidad sarcomérica y han demostrado beneficios sintomáticos, hemodinámicos y estructurales consistentes en ensayos controlados aleatorizados (ECA).
Sin embargo, sus efectos sobre las arritmias ventriculares malignas y la MSC siguen siendo inciertos.
Este metaanálisis tuvo entonces como objetivo evaluar la incidencia de arritmias ventriculares y MSC en la MCH con la terapia con inhibidores de la miosina cardíaca.
A tales fines realizaron un metaanálisis de ECA que evaluaron mavacamten o aficamten en pacientes con MCH.
Para ello, se realizó una búsqueda sistemática en PubMed hasta septiembre de 2025.
Los ensayos elegibles aleatorizaron inhibidores de la miosina versus control e informaron la incidencia de taquicardia ventricular (TV), fibrilación ventricular (FV) o MSC.
Se analizaron siete ECA que incluyeron 1519 pacientes (779 con un inhibidor de miosina; 740 se integraron al grupo control).
Ocho eventos compuestos de TV/FV/MSC (1,03%) ocurrieron en el grupo de tratamiento en comparación con doce (1,62%) entre los controles.
Las tasas de incidencia estandarizadas en el tiempo fueron de 1,48 frente a 2,36 por 100 pacientes-año, respectivamente.
El RR combinado fue de 0,69 (IC del 95%: 0,27-1,74; I² = 0%), lo que indica que no hubo diferencia estadísticamente significativa.
Los análisis de sensibilidad arrojaron resultados concordantes a pesar del bajo número de eventos.
Al proponer la discusión y debate sobre estas observaciones, los autores subrayaron que en este metaanálisis ad hoc de ensayos clínicos aleatorizados que evaluaron los inhibidores de la miosina cardíaca en la miocardiopatía hipertrófica, no se observó un riesgo excesivo de arritmias ventriculares ni de muerte súbita cardíaca en comparación con el grupo de control.
Si bien la estimación puntual favoreció a los inhibidores de la miosina, no se alcanzó la significación estadística y los intervalos de confianza abarcaron tanto los posibles beneficios como los riesgos.
Estos hallazgos fueron consistentes con los datos generales de seguridad informados en los ensayos individuales, en los que las taquiarritmias ventriculares fueron eventos raros y ocurrieron esporádicamente tanto en el grupo de tratamiento como en el grupo de control.
La revisión de Pagel et al. enfatizó que el estado hipercontráctil de la MCH surge de una mayor formación de puentes cruzados de miosina-actina y desestabilización del estado superrelajado de conservación de energía, lo que conduce a estrés energético crónico, hipertrofia y fibrosis miocárdica, contribuyentes clave a la arritmogénesis.
Al reducir selectivamente la actividad de la ATPasa de miosina y estabilizar el estado superrelajado, mavacamten y aficamten disminuyen el estrés de la pared y la demanda de oxígeno, mecanismos que teóricamente podrían reducir los desencadenantes arrítmicos en lugar de exacerbarlos.
De hecho, en los ECA fundamentales, no se informó ninguna señal de efecto proarrítmico; las arritmias ventriculares y los eventos de MSC fueron extremadamente infrecuentes.
Es importante destacar que tanto mavacamten como aficamten produjeron una remodelación cardíaca favorable, reducciones en los gradientes del tracto de salida del ventrículo izquierdo, el grosor de la pared y el NT-proBNP.
Estas mejoras estructurales y hemodinámicas pueden contribuir a la estabilidad eléctrica a largo plazo.
Los datos aleatorizados disponibles sugieren que los beneficios del tratamiento son más consistentes en la MCH obstructiva, donde una reducción en el gradiente dinámico del tracto de salida se traduce en una mejora sintomática y funcional, mientras que en la MCH no obstructiva, la respuesta clínica parece menos pronunciada.
Esto probablemente refleja una mayor heterogeneidad fisiopatológica y una mayor contribución de la disfunción diastólica, la fibrosis miocárdica y las anomalías microvasculares.
Del mismo modo, las diferencias en el sexo, la edad al momento de la presentación, la carga de fibrosis basal y el sustrato arrítmico preexistente pueden influir aún más tanto en la respuesta terapéutica como en la seguridad a largo plazo, lo que subraya la necesidad de una interpretación individualizada de los datos farmacológicos emergentes.
Al interpretar la señal de seguridad arrítmica de los inhibidores de la miosina cardíaca, esta evaluación RoB 2 sugiere que los ECA incluidos fueron generalmente robustos con bajo riesgo de sesgo para el proceso de aleatorización (D1, Dominio 1 – Aleatorización), datos de resultados faltantes (D3) y medición de resultados (D4) para TV/FV/MSC, lo que respalda la validez interna de la realización del ensayo subyacente.
La principal limitación identificada fue «ciertas preocupaciones» para la selección del resultado informado (D5) en todos los ensayos, impulsada por el hecho de que las arritmias ventriculares malignas y la MSC fueron raras y generalmente capturadas dentro de marcos de notificación de seguridad de eventos adversos en lugar de como resultados uniformemente preespecificados, adjudicados centralmente con definiciones armonizadas.
En dos ensayos (MAVERICK-HCM y MAPLE-HCM), algunas preocupaciones en desviaciones de las intervenciones previstas (D2) resaltan aún más la posibilidad de que la adherencia al tratamiento, las cointervenciones o la intensidad diferencial del seguimiento podrían influir en la determinación de eventos de seguridad raros, aunque la dirección y magnitud de cualquier sesgo resultante es difícil de predecir.
En conjunto, estas consideraciones implican que la ausencia de una señal proarrítmica aparente en los datos combinados de los ECA es tranquilizadora, pero la confianza sigue limitada por la imprecisión (recuentos de eventos muy bajos) y la incertidumbre en la notificación del nivel de resultados; los estudios y registros a largo plazo que incorporen la monitorización sistemática del ritmo (incluidos los datos de interrogación del DAI cuando corresponda) y los puntos finales de arritmia preespecificados serán importantes para caracterizar definitivamente la seguridad arrítmica a largo plazo.
Los autores admitieron algunas limitaciones importantes de su trabajo.
En primer lugar, el estudio no se registró prospectivamente en PROSPERO, lo que podría reducir la transparencia con respecto a los métodos y resultados predefinidos.
En segundo lugar, la búsqueda bibliográfica se limitó a una sola base de datos (PubMed), lo que podría haber conllevado la omisión de estudios no publicados, no indexados o de literatura gris.
Dado que el análisis combinado se ve limitado por un número muy bajo de eventos y una potencia estadística insuficiente, la ausencia de una señal significativa también debe interpretarse como un reflejo de la limitada capacidad inferencial de los ensayos aleatorizados individuales, que tampoco fueron diseñados para proporcionar conclusiones definitivas sobre la seguridad arritmogénica.
Por consiguiente, los hallazgos descriptos deberían interpretarse principalmente como un resumen cuantitativo de la evidencia aleatorizada disponible actualmente, en lugar de como evidencia definitiva de seguridad arritmogénica.
Según las tasas de eventos observadas en los estudios incluidos (aproximadamente 1,0 % frente a 1,6 %), una evaluación clínicamente sólida de la seguridad probablemente requeriría conjuntos de datos sustancialmente mayores que los disponibles actualmente.
Una estimación aproximada de la potencia sugiere que detectar una diferencia de esta magnitud con supuestos estadísticos convencionales (80 % de potencia, alfa bilateral de 0,05) requeriría aproximadamente entre 11 000 y 12 000 participantes en total, lo que corresponde a más de 150 eventos adjudicados de TV/FV/MSC, lo que está muy por encima de la carga acumulada de eventos de los ensayos aleatorizados disponibles actualmente.
En cuarto lugar, la duración del seguimiento en los ensayos incluidos fue relativamente corta (10-48 semanas), lo que impidió la evaluación del riesgo arrítmico a largo plazo y la muerte súbita cardíaca.
En quinto lugar, las definiciones y la determinación de las arritmias ventriculares no estaban completamente armonizadas en todos los ensayos, y los eventos se notificaron en gran medida dentro de los marcos de seguridad de eventos adversos en lugar de como criterios de valoración arrítmicos preespecificados uniformemente y adjudicados centralmente.
Además, se observó heterogeneidad clínica entre los estudios, incluyendo diferencias en el fenotipo de la miocardiopatía hipertrófica (obstructiva frente a no obstructiva), el tratamiento de base, la fase del ensayo y la prevalencia basal del DAI.
Finalmente, el reducido número de ensayos incluidos limitó la evaluación formal del sesgo de publicación.
En el futuro, se requieren estudios con un seguimiento más prolongado y con criterios de valoración de arritmia preespecificados (incluyendo monitorización sistemática del ritmo/interrogación del DAI cuando corresponda) para demostrar la seguridad frente a las arritmias.
En conclusión, en este metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados que evaluaron los inhibidores de la miosina cardíaca en la miocardiopatía hipertrófica, no se observó un aumento estadísticamente significativo de las arritmias ventriculares ni de la muerte súbita cardíaca.
Sin embargo, dado el escaso número de eventos, el análisis carece de suficiente potencia estadística, por lo que no se pueden extraer conclusiones definitivas sobre la seguridad arrítmica de estos fármacos.
La evaluación definitiva del riesgo de muerte súbita cardíaca y la carga arrítmica requerirá una monitorización más prolongada con dispositivos y ensayos con la potencia estadística adecuada en todos los fenotipos de miocardiopatía hipertrófica.
Si bien los beneficios hemodinámicos y estructurales son consistentes, la seguridad electrofisiológica a largo plazo aún debe confirmarse.
Palabras clave: miocardiopatía hipertrófica ; inhibidores de la miosina cardíaca ; arritmias ventriculares ; muerte súbita cardíaca ; ensayos controlados aleatorizados
* Katic J, Bulum T, Borovac JA. Incidence of Ventricular Arrhythmias and Sudden Cardiac Death with Cardiac Myosin Inhibitors in Hypertrophic Cardiomyopathy: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Pers Med. 2026 Mar 13;16(3):159. doi: 10.3390/jpm16030159. PMID: 41893028; PMCID: PMC13028237.
