Evaluación del efecto terapéutico de nuevos fármacos hipoglucemiantes en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y diabetes tipo 2
Investigadores chinos realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis en red de ensayos previamente publicados, con el propósito de evaluar el efecto terapéutico de nuevos fármacos hipoglucemiantes en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y diabetes tipo 2, y publicaron sus observaciones en la edición del 8 de mayo de 2026 de Frontiers in Cardiovascular Medicine*.
La NOTICIA DEL DÍA tomará hoy estos hallazgos para realizar sus comentarios.
Prologando el despliegue de su hipótesis principal, los autores subrayaron que la insuficiencia cardíaca (IC) representa una de las principales causas de mortalidad y discapacidad a nivel mundial, con una carga de enfermedad cada vez mayor impulsada por el envejecimiento demográfico y el aumento de las comorbilidades metabólicas.
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) eleva de forma independiente el riesgo de incidencia de IC y predice una mayor frecuencia de hospitalizaciones y mortalidad en la enfermedad establecida.
Clínicamente, la IC y la DM2 presentan comorbilidad frecuente, participando en una exacerbación bidireccional mediada por vías interconectadas como el metabolismo energético desregulado, la sobreactivación neurohormonal, las cascadas inflamatorias y la disfunción microvascular.
Esta sinergia fisiopatológica genera un fenotipo clínico de alto riesgo marcado por una progresión acelerada de la enfermedad y una supervivencia a largo plazo disminuida.
La clasificación contemporánea de la IC estratifica a los pacientes según la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en cuatro categorías distintas:
insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr),
insuficiencia cardíaca con fracción de eyección ligeramente reducida (ICFEmr),
insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) e
insuficiencia cardíaca con fracción de eyección mejorada (ICFEmp).
La ICFEr, definida por una FEVI ≤40% con deterioro sistólico concomitante, esta entidad clínica distinta suele manifestar dilatación del ventrículo izquierdo, anomalías regionales del movimiento de la pared y reducciones variables del gasto cardíaco.
Cabe destacar que la evidencia epidemiológica confirma la frecuente comorbilidad entre la ICFEr y la DM2.
El deterioro funcional cardíaco y la lesión de los cardiomiocitos en la diabetes surgen de interacciones complejas entre múltiples mecanismos moleculares.
La resistencia a la insulina/hiperinsulinemia y la tolerancia a la glucosa alterada contribuyen a la disfunción miocárdica en pacientes con DM2, lo que da lugar a efectos nocivos asociados con una serie de anomalías metabólicas, como la deposición de productos finales de glicación avanzada (AGE), lipotoxicidad y adelgazamiento microvascular, y las interacciones nocivas entre estos mecanismos fisiopatológicos pueden tener efectos potenciadores, lo que lleva a varios efectos adaptativos adversos y da lugar a alteraciones de los miocitos.
Por el contrario, la ICFEr predice de forma independiente resultados adversos tanto fatales como no fatales en individuos con diabetes.
Cabe destacar que la ICFEr también puede contribuir a la patogénesis y progresión de la diabetes tipo 2.
La evidencia acumulada indica que los nuevos agentes reductores de glucosa, en particular los inhibidores del transportador de glucosa dependiente de sodio 2 (iSGLT2), confieren beneficios cardioprotectores significativos más allá del control glucémico en la insuficiencia cardíaca.
Al inhibir la reabsorción renal de glucosa y promover la glucosuria, los iSGLT2 reducen la presión arterial, el peso corporal y preservan la función renal.
En consecuencia, los iSGLT2 reducen la mortalidad cardiovascular, los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) y las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca, al tiempo que mejoran los parámetros cardíacos clave en todo el espectro de la fracción de eyección).
La evidencia clínica acumulada sugiere que los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1RA) pueden ejercer beneficios multiorgánicos más allá del control glucémico en poblaciones específicas de enfermedades metabólicas, incluidos posibles efectos cardioprotectores.
Los agonistas del receptor de GLP-1 pueden mejorar la función ventricular izquierda, la calidad de vida y reducir las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, las hospitalizaciones por todas las causas y la mortalidad por todas las causas.
Sin embargo, estos beneficios deben sopesarse frente a las preocupaciones emergentes sobre la seguridad: estudios de cohortes a gran escala informan riesgos significativamente elevados de trastornos psiquiátricos (por ejemplo, un aumento del 195 % en la depresión mayor) entre los usuarios de GLP-1RA.
Por el contrario, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4i) demuestran efectos glucémicos más modestos.
Los DPP-4i, una clase de agentes antihiperglucémicos, demuestran eficacia preclínica en la mejora de la recuperación de la perfusión y la densidad capilar en extremidades isquémicas, al tiempo que atenúan la hipertrofia ventricular izquierda inducida por isoproterenol en modelos de roedores,
Si bien estos hallazgos experimentales sugieren posibles mecanismos cardioprotectores que pueden ser paralelos a los de los SGLT2i, es importante señalar que los ensayos de resultados a gran escala mostraron efectos neutros sobre los principales eventos cardiovasculares adversos.
La evidencia actual sobre las terapias hipoglucemiantes en pacientes con IC y DM2 concomitante proviene principalmente de comparaciones controladas con placebo o terapia convencional.
Los ensayos directos comparativos siguen siendo escasos.
Hasta donde se sabe, este es el primer metaanálisis en red (NMA por sus siglas en inglés de Network Meta-Analysis) diseñado específicamente para clasificar la eficacia relativa de los nuevos fármacos hipoglucemiantes (inhibidores de SGLT2, agonistas del receptor de GLP-1 e inhibidores de DPP-4) en los resultados específicos de la IC, incluyendo la muerte cardiovascular/hospitalización por IC y la función cardíaca (cambio en la FEVI y perfiles de biomarcadores, dentro de la población dedicada a IC con FEVI reducida y DM2).
Para abordar esta brecha, los autores realizarán una revisión sistemática y un metaanálisis en red de ensayos controlados aleatorizados.
Este estudio tiene como objetivo comparar cuantitativamente estos agentes dentro de un marco analítico unificado, evaluando sus efectos sobre los resultados cardiovasculares, la función cardíaca y la seguridad en poblaciones con IC con FEVI reducida y DM2.
Los hallazgos proporcionarán evidencia procesable para respaldar la toma de decisiones clínicas basadas en la evidencia.
Resumiendo lo expresado, esta revisión sistemática y metaanálisis en red sintetiza la evidencia de ensayos controlados aleatorizados (ECA) que investigan tres nuevas terapias hipoglucemiantes en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) y diabetes mellitus tipo 2 (DM2) coexistentes.
Evaluaron los resultados cardiovasculares combinados en esta cohorte de alto riesgo.
Se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva sin restricciones de idioma en PubMed, EMBASE y la Biblioteca Cochrane desde su inicio hasta el 1 de septiembre de 2025.
El metaanálisis en red evaluó los siguientes criterios de valoración: compuesto de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca; hospitalización por insuficiencia cardíaca; fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI); péptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP); tasa de filtración glomerular estimada (TFGe); hemoglobina glicosilada (HbA1c).
La evaluación de la calidad de los ECA incluidos se realizó utilizando la herramienta Cochrane Risk of Bias Tool 2.0 (ROB2) y Confidence in Network Meta-Analysis (CINeMA) para graduar la certeza de la evidencia.
El protocolo del estudio se registró prospectivamente en PROSPERO (CRD420251269519).
El análisis final combinó datos de 16 ensayos aleatorizados que abarcaron 14.710 pacientes.
Para el compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca, Sotagliflozina demostró la reducción de riesgo más sustancial (OR = 0,49; IC del 95 % 0,39, 0,62).
Este agente también mostró una eficacia significativa contra el reingreso por insuficiencia cardíaca (OR = 0,53; IC del 95 % 0,45, 0,63).
Cabe destacar que Dapagliflozina mejoró la FEVI de manera más efectiva que los controles (DM −2,94 %; IC del 95 % −3,89, −1,99).
Entre los pacientes con ICFEr y DM2, Empagliflozina redujo significativamente los niveles plasmáticos de NT-proBNP en comparación con placebo (DME −0,61; IC del 95 % −0,91, −0,31).
Además, la empagliflozina mostró una preservación superior de la TFGe (DM −2,08; IC del 95 % −3,38, −0,78), mientras que la vildagliptina logró la mayor reducción de la HbA1c (DM −0,62 %; IC del 95 % −1,12, −0,12).
Promoviendo la discusión alrededor de los hallazgos señalados, los autores indicaron que este estudio se centró en el fenotipo de alto riesgo de pacientes con HFrEF comórbida con T2DM.
Ante la ausencia de suficiente evidencia comparativa aleatorizada, integraron la evidencia existente de ECA y emplearon un metaanálisis en red para comparar los efectos de diferentes estrategias de reducción de la glucosa en los resultados cardiovasculares, la función cardíaca y los indicadores metabólicos y renales.
En general, los hallazgos de este estudio respaldan que los regímenes basados en SGLT2i demuestran ventajas más consistentes en la reducción de eventos graves relacionados con la IC en esta población, con Sotagliflozina mostrando efectos relativos particularmente prominentes tanto en el criterio de valoración compuesto primario como en los resultados de hospitalización por IC.
Por el contrario, la evidencia sobre agentes no SGLT2 para criterios de valoración duros sigue siendo relativamente limitada.
En cuanto al análisis de sensibilidad, aunque la mayoría de las medidas de resultado demuestran robustez, un pequeño número de medidas de resultado muestran direcciones de efecto consistentes con significación estadística incierta.
Mientras tanto, los pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida complicada por T2DM pertenecen predominantemente a la población anciana, y se observaron diferencias de tiempo acumuladas en los eventos del criterio de valoración durante el seguimiento a largo plazo.
Por lo tanto, se realizó un metaanálisis de regresión utilizando la edad y la duración del seguimiento como modificadores del efecto en la población incluida.
Si bien los resultados del análisis de regresión no mostraron una asociación lineal significativa entre la duración del seguimiento o la edad de los participantes y los efectos terapéuticos de ninguna intervención en comparación con el placebo, el amplio período de seguimiento pudo haber influido en los indicadores de resultados finales, en particular en el resultado primario.
Por consiguiente, se recomienda precaución al interpretar los resultados.
Hallazgos clave e interpretación clínica
En cuanto a los resultados primarios (compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca, hospitalización debido a insuficiencia cardíaca), este estudio observó que la sotagliflozina exhibió efectos relativos superiores y una clasificación más alta, mientras que la vildagliptina no demostró beneficios claros en los resultados relacionados con la hospitalización por insuficiencia cardíaca.
Este resultado coincide con metaanálisis previos centrados en los inhibidores de SGLT2, demostrando que para pacientes con ICFEr comórbida con DM2, si la reducción de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) es una prioridad en la toma de decisiones clínicas, los inhibidores de SGLT2 deben considerarse como una opción terapéutica de mayor prioridad.
Sin embargo, debido al nivel muy bajo de evidencia, el resultado debe interpretarse con precaución.
Significativamente, en el ensayo SOLOIST-WHF, la sotagliflozina demostró una reducción del 33% en el criterio de valoración compuesto de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca y visitas urgentes por insuficiencia cardíaca en comparación con placebo, una magnitud de efecto congruente con el presente análisis.
Si bien los estudios han caracterizado los mecanismos cardiometabólicos principalmente a través de los inhibidores selectivos de SGLT2, la sotagliflozina funciona como un inhibidor dual de SGLT1/2 con propiedades farmacológicas distintas.
Los inhibidores de SGLT1 suprimen la absorción intestinal de glucosa y galactosa, mientras que los inhibidores de SGLT2 aumentan la excreción urinaria de glucosa a través de una reabsorción reducida en los túbulos renales proximales.
Esta doble acción potencia los efectos reductores de lípidos y la reducción del riesgo cardiovascular más allá de los inhibidores monovalentes de SGLT2.
Los metaanálisis previos no incluyeron Sotagliflozina en el compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca, ni en el análisis de hospitalización debido a insuficiencia cardíaca.
Por lo tanto, los hallazgos no mencionados en estos metaanálisis previos.
En cuanto a los resultados secundarios, incluidos LVEF, NT-proBNP, eGFR y HbA1c, este estudio observó que los SGLT2i se clasificaron en un alto puesto en los efectos relativos sobre los indicadores LVEF, NT-proBNP y eGFR.
Los inhibidores de SGLT2 están fuertemente recomendados por las guías actuales para la insuficiencia cardíaca aguda en pacientes diabéticos, con beneficios adicionales en la ralentización del deterioro de la función renal.
Este efecto también se ha confirmado en ensayos clínicos previos sobre insuficiencia cardíaca aguda descompensada y en estudios que examinan los efectos cardioprotectores y renales de los inhibidores de SGLT2, en consonancia con las recomendaciones de las guías clínicas (1Aunque los mecanismos precisos aún no se han caracterizado completamente, han surgido varias hipótesis sobre los efectos cardioprotectores de los inhibidores de SGLT2.
En particular, el remodelado ventricular izquierdo grave, que se manifiesta por un aumento de los volúmenes telesistólicos/diastólicos y una reducción de la FEVI, representa un sello patológico de la ICFEr.
La magnitud de este remodelado se correlaciona de forma independiente con la frecuencia de hospitalización y el riesgo de mortalidad.
Los SGLT2i mejoran este proceso a través de acciones duales dirigidas a los cardiomiocitos:
-la inhibición del intercambio miocárdico de Na⁺/H⁺ (NHE) reduce la sobrecarga de calcio intracelular, mejorando así la estabilidad de los miocitos y la atenuación de la activación de fibroblastos mediada por el factor de crecimiento transformante beta (TGF- β )1 revierte el remodelado ventricular maladaptativo.
En conjunto, estas vías contribuyen significativamente a la reducción observada de los SGLT2i en las hospitalizaciones y la mortalidad relacionadas con la IC entre los pacientes con ICFEr ;
-Los inhibidores de SGLT2 reducen el umbral renal de glucosa para promover la excreción urinaria de glucosa, induciendo una diuresis osmótica que reduce la precarga y la poscarga cardíacas, disminuyendo así el consumo de oxígeno miocárdico;
-Los inhibidores de SGLT2 mejoran la eficiencia energética miocárdica a través de la regulación negativa coordinada de la relación insulina-glucagón, la utilización preferencial de cuerpos cetónicos y la estimulación de la biosíntesis de ATP con una fidelidad de almacenamiento mejorada
Los primeros ensayos clínicos de los agonistas del receptor de GLP-1 informaron sistemáticamente resultados cardiovascularmente neutros en poblaciones de alto riesgo.
Sin embargo, evidencia reciente revela que la liraglutida ejerce una eficacia nefroprotectora comparable a la de la empagliflozina, particularmente en lo que respecta a la preservación de la tasa de filtración glomerular.
Cabe destacar que los ensayos controlados aleatorios establecen que los agonistas del receptor de GLP-1 mejoran significativamente el control glucémico, la presión arterial y la dislipidemia, atenúan la inflamación sistémica y mejoran la perfusión microvascular.
Los experimentos con animales han demostrado que la liraglutida demuestra propiedades renoprotectoras al atenuar significativamente la expansión mesangial y la fibrosis renal, al tiempo que reduce la infiltración de células inflamatorias CD45+.
Además, existen pruebas convincentes que indican que los agonistas del receptor de GLP-1 confieren efectos antiinflamatorios de amplio espectro, que se extienden a afecciones inflamatorias crónicas, incluyendo la aterosclerosis y las complicaciones diabéticas más allá del riñón.
La evidencia acumulada demuestra que los GLP-1RA median la actividad antiinflamatoria en patologías inflamatorias crónicas, especialmente la aterosclerosis y la diabetes mellitus.
La cascada patogénica que vincula los factores de riesgo aterogénicos con la enfermedad coronaria culmina en isquemia miocárdica, infarto agudo y, en última instancia, insuficiencia cardíaca fatal.
En consecuencia, los agonistas del receptor de GLP-1 confieren protección cardiovascular predominantemente a través de la modulación multifactorial de la aterosclerosis, atenuando directamente la progresión de la placa e indirectamente mitigando sus determinantes de riesgo, reduciendo así los eventos cardiovasculares adversos mayores y la mortalidad cardiovascular
¿Sugiere este resultado que, en la práctica clínica, se recomienda la administración temprana de agonistas del receptor de GLP-1 para pacientes con cardiopatía aterosclerótica coronaria con el fin de controlar la progresión de la aterosclerosis y reducir los eventos cardiovasculares y la mortalidad?
En cuanto al indicador de reducción de HbA1c y mantenimiento de la estabilidad glucémica, la vildagliptina demuestra una clasificación de eficacia relativa más alta.
Su mecanismo comparte similitudes con los agonistas del receptor de GLP-1, principalmente a través de los inhibidores de la DPP-4 que aumentan los niveles de incretinas y mantienen su actividad biológica al inhibir selectivamente la inactivación de péptidos bioactivos.
Aunque los inhibidores de la DPP-4 tienen ventajas en términos de seguridad y conveniencia del control glucémico, sus efectos cardiovasculares muestran heterogeneidad.
Múltiples estudios han demostrado que ciertos inhibidores de la DPP-4 pueden aumentar el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca
Mientras tanto, un metaanálisis exhaustivo de 40 ensayos doble ciego, aleatorizados de fase III/IV con adjudicación prospectiva de eventos cardiovasculares no reveló ninguna asociación entre los agonistas del receptor de GLP-1 y un mayor riesgo de MACE.
Este agente demostró perfiles de seguridad cardiovascular favorables en pacientes con insuficiencia cardíaca; sin embargo, la evidencia que respalda sus beneficios cardiovasculares sigue siendo inconclusa.
Estas observaciones son consistentes con los datos existentes sobre los inhibidores de la DPP-4.
El NMA aquí presentado evalúa los efectos sobre la función cardíaca de los nuevos agentes hipoglucemiantes en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Además, revisiones de la literatura relevantes indican que los SGLT2i, DPP4i y GLP-1RA pueden poseer efectos cardioprotectores más amplios que el control glucémico, incluyendo propiedades antiarrítmicas.
Por ejemplo, un estudio publicado por Shih-Jie Jhuo et al. en 2022: se ha demostrado que los inhibidores de SGLT2 reducen las arritmias cardíacas modulando los canales iónicos y las vías antifibróticas.
Sin embargo, estas observaciones se basan en evidencia externa y no se evaluaron directamente en este análisis.
Futuras investigaciones podrían explorar con mayor profundidad el potencial de nuevos agentes hipoglucemiantes en este sentido.
Ventajas y limitaciones
Este estudio representa la primera evaluación integral de los efectos terapéuticos integrados de tres nuevos fármacos hipoglucemiantes populares, específicamente en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y diabetes mellitus tipo 2.
Metodológicamente, se realizó un análisis de sensibilidad mediante el método de exclusión de un estudio (Leave-One-Out) para garantizar la solidez de las conclusiones de la literatura, mientras que se empleó una metarregresión para excluir posibles efectos modificadores de las covariables candidatas sobre el efecto terapéutico.
Además, este estudio incluyó 16 publicaciones y ensayos clínicos, que abarcan un total de 14 710 pacientes, lo que proporciona información valiosa para la aplicación clínica.
Si bien este estudio arrojó numerosos hallazgos valiosos, cabe señalar las siguientes limitaciones.
En primer lugar, la estructura de red de este estudio se basó principalmente en comparaciones con placebo, con escasa evidencia directa de comparaciones directas.
La ausencia de bucles cerrados dificultó la evaluación de la inconsistencia, lo que sugiere que la clasificación de los fármacos probablemente se vio influenciada por la ponderación de los ensayos individuales a gran escala y las variaciones en las poblaciones de estudio.
En consecuencia, los resultados de la clasificación son más adecuados para «proponer una jerarquía potencial» que para sustituir las comparaciones directas reales.
En segundo lugar, algunos estudios sufrieron una terminación prematura o una interrupción del seguimiento debido a la COVID-19, lo que limitó la evaluación integral de los beneficios clínicos en entornos reales.
Asimismo, la gran mayoría de los estudios incluidos en el análisis no informaron razones de riesgo (HR) para los principales criterios de valoración compuestos, como la muerte cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardíaca.
Para estandarizar el procesamiento de datos e incorporar la mayor cantidad de estudios posible, emplearon un método de análisis de razón de probabilidades (OR) basado en eventos, lo que puede tener cierto impacto en la precisión y confiabilidad de los resultados del estudio.
Finalmente, los resultados de seguridad se informaron de manera inadecuada en varios ensayos, y la baja incidencia de eventos adversos clínicamente significativos pero raros resultó en una capacidad de detección limitada para las diferencias de seguridad entre fármacos.
Conclusión
Este metaanálisis en red comparó los efectos de tres nuevas terapias hipoglucemiantes sobre los resultados cardiovasculares, la función cardíaca y la seguridad en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) y diabetes mellitus tipo 2 (DM2) coexistentes.
Los resultados indicaron que los inhibidores de SGLT2 (iSGLT2) son superiores a los inhibidores de DPP4 (iDPP4) y a los agonistas del receptor de GLP-1 (AR-GLP-1) en la reducción de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) y en los efectos renoprotectores en pacientes con ICFEr y DM2 concomitante.
Por otro lado, la vildagliptina parece ser más eficaz para la reducción de la HbA1c en este análisis.
Mientras tanto, la liraglutida ejerce una eficacia nefroprotectora comparable a la de la empagliflozina.
Si bien los iSGLT2 y los AR-GLP-1 han demostrado claros efectos cardioprotectores en pacientes diabéticos con insuficiencia cardíaca o enfermedad aterosclerótica, sus mecanismos de beneficio, poblaciones objetivo y perfiles de riesgo difieren.
En contraste, aunque los iDPP4 presentan seguridad glucémica, su riesgo potencial de insuficiencia cardíaca y la falta de efectos protectores de órganos justifican la vigilancia clínica.
La investigación futura debería centrarse en explorar estrategias de ajuste farmacológico de precisión basadas en subtipos de pacientes.
* Chen XR, Mao XP, Luo D, Yu CQ, Bai JN. Evaluation of the therapeutic effect of new hypoglycemic drugs on patients with heart failure with reduced ejection fraction and type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis. Front Cardiovasc Med. 2026 May 8;13:1799254. doi: 10.3389/fcvm.2026.1799254. PMID: 42181653; PMCID: PMC13194605.
