Osteopontina en la fibrilación auricular y la remodelación auricular
Investigadores de Alemania y Kyrgyzstan realizaron una revisión sistemática de la literatura, con el propósito de analizar la relación de la osteopontina con el desarrollo de la FA y la remodelación auricular, y publicaron sus observaciones en la edición del 9 de junio de 2026 del Journal of The American Heart Association*.
Estas observaciones serán hoy comentadas en la NOTICIA DEL DÍA.
Es necesario señalar que la osteopontina es una glicoproteína multifuncional presente en los vertebrados, fundamental para la remodelación ósea, la regulación del sistema inmunológico y el crecimiento capilar.
También actúa como biomarcador clínico en procesos inflamatorios, enfermedades respiratorias y oncológicas.
Entre sus funciones principales deben mencionarse su participación en:
• Metabolismo óseo: Forma parte de la matriz extracelular de huesos y dientes, regulando su mineralización y ayudando en la fijación celular.
• Respuesta inmunitaria: Modula la acción de macrófagos y linfocitos, estimulando la inflamación y la cicatrización.
• Regeneración capilar: Funciona como señalizador que estimula la actividad de las células madre en los folículos pilosos promoviendo el crecimiento del pelo.
Entre sus aplicaciones clínicas y su uso como bbiomarcadores deben mencionarse su participación en:
• Oncología: Se encuentra sobreexpresada en varios tipos de tumores malignos (como el carcinoma colorrectal), por lo que se investiga su uso como biomarcador de progresión tumoral.
• Enfermedades respiratorias y metabólicas: Niveles elevados de osteopontina están asociados a patologías fibróticas, como la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), y a problemas hepáticos o cardiovasculares.
Por su lado, la fibrilación auricular (FA) es la arritmia sostenida más común, caracterizada por una actividad eléctrica auricular descoordinada que produce una contracción auricular ineficaz y descoordinada.
A nivel mundial, la incidencia y la prevalencia de la FA están en aumento.
El Estudio del Corazón de Framingham (FHS) informó un aumento de tres veces en la prevalencia de la FA en los últimos 50 años, lo que la establece como la arritmia cardíaca más prevalente en todo el mundo.
Los datos actuales indican que más de 52 millones de personas en todo el mundo viven con FA y aleteo auricular.
Las proyecciones europeas estiman un aumento en la incidencia de FA a 14 millones para 2060, frente a los aproximadamente 8 millones de 2016.
La FA se asocia con complicaciones graves, como accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, deterioro cognitivo y paro cardíaco, lo que afecta significativamente la calidad de vida del paciente.
La remodelación auricular estructural y eléctrica juega un papel fundamental en el inicio y la progresión de diversas arritmias auriculares.
La remodelación eléctrica auricular en la FA se caracteriza por cambios en la cantidad y distribución de canales iónicos y proteínas de uniones comunicantes.
Estas alteraciones dan como resultado una reducción del período refractario efectivo auricular y un aumento en la dispersión del período refractario efectivo auricular.
La remodelación estructural se caracteriza por la acumulación progresiva de colágeno y la infiltración del tejido con diversas células inmunitarias, lo que conduce a la fibrosis auricular, que es consecuencia de la activación de los fibroblastos cardíacos y la disfunción en el metabolismo de la matriz extracelular (MEC).
Las afecciones cardiovasculares asociadas con el estiramiento del miocardio auricular atribuible a la sobrecarga de presión y volumen comprometen la integridad estructural auricular, promoviendo así la remodelación y la disfunción auricular.
Esta alteración aumenta el riesgo de remodelación eléctrica, incluyendo la aparición de actividades eléctricas ectópicas.
Como resultado, se produce una mayor degradación de la estructura auricular y la función contráctil, precipitando actividad arrítmica como la FA.
Actualmente, la FA se controla mediante procedimientos mínimamente invasivos, intervenciones quirúrgicas y tratamientos farmacológicos.
Sin embargo, más de la mitad de los pacientes sometidos a ablación experimentan recurrencia.
Se ha demostrado que el volumen de la aurícula izquierda es un factor predictivo del éxito de la ablación por catéter.
Además, los medicamentos no logran prevenir la aparición o progresión de la FA en el 85 % de los pacientes y pueden aumentar el riesgo de otras arritmias.
Estos datos resaltan que la patogenia de la FA aún no se comprende completamente, lo que limita el desarrollo de estrategias de tratamiento eficaces y sugiere que se necesitan más estudios para dilucidar su patogenia y desarrollar terapias eficaces.
Se ha identificado que factores circulantes, como mediadores inflamatorios, agentes neurohormonales y factores metabólicos, contribuyen significativamente al desarrollo de la FA.
Investigaciones recientes indican que las modificaciones en los sistemas inflamatorio e inmunitario desempeñan un papel fundamental en la FA, siendo las alteraciones en los perfiles inmunitarios e inflamatorios un factor crítico en la electropatología auricular.
Estos cambios en la composición y función de las células inmunitarias dentro del tejido auricular implican la movilización y activación de células inmunitarias, así como modificaciones en los componentes moleculares inmunitarios, estableciendo así un nuevo entorno inmunitario dentro del miocardio auricular y a nivel sistémico.
Sin embargo, actualmente existe una necesidad insatisfecha de conocimiento sobre los factores que orquestan estos procesos, incluyendo la inflamación del tejido auricular, la fibrosis y las alteraciones de los canales iónicos, que en conjunto promueven la remodelación del tejido auricular y la arritmia.
Muchos de los enfoques terapéuticos actuales se centran principalmente en las manifestaciones sintomáticas de la fibrilación auricular en lugar de abordar los mecanismos fisiopatológicos subyacentes, lo que contribuye a una alta tasa de recurrencia.
Por lo tanto, una comprensión integral de los mecanismos moleculares que impulsan la remodelación auricular y la arritmia es esencial para identificar las dianas causales y desarrollar estrategias terapéuticas eficaces basadas en estos mecanismos.
Estudios preclínicos y clínicos recientes indican que la osteopontina está involucrada en una variedad de enfermedades cardiovasculares y no cardiovasculares, donde puede contribuir a mecanismos patogénicos, servir como biomarcador de actividad de la enfermedad y representar una diana terapéutica potencial.
Específicamente, se han observado niveles elevados de osteopontina en varias enfermedades cardiovasculares, incluyendo miocardiopatía dilatada, aterosclerosis, enfermedad renal crónica y enfermedad coronaria.
Evidencia reciente indica que la osteopontina participa en la remodelación estructural y eléctrica de las aurículas, contribuyendo así al inicio y perpetuación de arritmias auriculares.
Sin embargo, los mecanismos moleculares que vinculan la osteopontina con la patología auricular siguen estando incompletamente caracterizados, su potencial como biomarcador sigue estando insuficientemente validado y su diana terapéutica sigue sin explorarse.
En la presente revisión narrativa, abordamos estas brechas mediante la síntesis del conocimiento actual sobre la relevancia molecular, celular, de biomarcadores y terapéutica de la osteopontina en la patología auricular y la arritmogénesis.
Esta revisión narrativa sintetiza el conocimiento actual sobre estos aspectos mediante búsquedas dirigidas en PubMed y Google Scholar (desde su inicio hasta diciembre de 2023) utilizando términos que incluyen “osteopontina” (y sinónimos reconocidos: fosfoproteína secretada-1 [SPP1]; sialoproteína ósea-1; y activación temprana de linfocitos T-1), “fibrilación auricular”, “remodelación auricular”, “fibrosis auricular” y “arritmia”.
La evidencia recopilada converge en 3 temas principales:
(1) Las concentraciones de osteopontina circulante y del tejido auricular se alteran en pacientes con FA paroxística y persistente, se correlacionan con las características funcionales y estructurales auriculares y predicen la recurrencia después de la ablación por catéter.
(2) La señalización autocrina y paracrina de la osteopontina en diferentes tipos de células auriculares está implicada en la hipertrofia, la fibrosis, la inflamación y las canalopatías in vitro.
(3) Estudios traslacionales en modelos animales demuestran una correlación positiva entre la abundancia de osteopontina miocárdica y la fibrosis auricular, la inflamación y la arritmia auricular inducible.
En resumen, la fibrilación auricular es la arritmia cardíaca sostenida más frecuente, caracterizada por opciones terapéuticas limitadas debido a que sus mecanismos de desarrollo aún no se comprenden completamente.
Los principales mecanismos patogénicos subyacentes incluyen la inflamación y fibrosis del miocardio auricular en respuesta a la sobrecarga de presión o volumen, el infarto de miocardio y las alteraciones metabólicas.
Estudios recientes han resaltado el papel crucial de la osteopontina en diversas enfermedades cardiovasculares, incluida la fibrilación auricular.
La osteopontina es una proteína multifuncional de la matriz extracelular que ha surgido recientemente como un posible mediador del remodelado auricular y la arritmogénesis.
Estudios en humanos han revelado que los niveles circulantes de osteopontina pueden servir como un valioso biomarcador para la fibrilación auricular y su progresión.
Además, estudios in vitro han demostrado que la osteopontina modula varios procesos celulares clave involucrados en la inflamación y fibrosis auricular, incluyendo la activación de fibroblastos, el remodelado de la matriz extracelular y la producción de citocinas proinflamatorias.
Esta revisión examina de forma crítica la evidencia disponible sobre el papel de la osteopontina en la remodelación auricular y la arritmia, desde los mecanismos moleculares mediante los cuales la osteopontina contribuye a la remodelación estructural y eléctrica de las aurículas, hasta su potencial como biomarcador de la fibrilación auricular.
Al proponer la discusión de los hallazgos comentados, los autores subrayaron que un creciente conjunto de evidencias respalda el papel de la osteopontina como mediador crítico en la patogénesis del remodelado auricular y la arritmia, integrando la señalización proinflamatoria con el remodelado fibrótico y las alteraciones electrofisiológicas.
La evidencia convergente de estudios en humanos, modelos in vitro, así como la investigación preclínica, resalta la participación de la osteopontina en la transformación estructural de las aurículas y su utilidad potencial como biomarcador diagnóstico y pronóstico.
El aumento de la expresión en los tejidos auriculares y los niveles circulantes elevados de osteopontina están estrechamente asociados con la gravedad de la FA, particularmente con la fibrosis progresiva y la inflamación en el tejido auricular.
Las biopsias auriculares humanas de pacientes con FA muestran una asociación de la osteopontina regulada al alza con la activación de fibroblastos a través de las vías de la fosfoinositida 3-quinasa/Akt, la deposición de colágeno y la inflamación impulsada por macrófagos.
La interacción entre la osteopontina y la angiotensina II resalta su papel en la remodelación auricular inducida por sobrecarga de presión y volumen, mientras que su relación inversa con PLK2 revela un nuevo eje regulador, en el que la supresión de PLK2 exacerba la fibrosis del tejido auricular.
Los niveles elevados de osteopontina circulante estratifican aún más la progresión de la FA, prediciendo la recurrencia postablación y los riesgos de hemorragia en pacientes anticoagulados a través de vías parcialmente dilucidadas.
Los modelos in vivo, como las ratas SHR obesas y los ratones HOMER, confirman la contribución de la osteopontina a las anomalías de la conducción y la arritmogenicidad, en particular a través de los macrófagos SPP1 + que aumentan la inflamación auricular.
Persisten ciertas limitaciones en esta área de investigación.
Una limitación importante de la evidencia actual sobre biomarcadores es la incapacidad de distinguir la causalidad de la asociación.
Si bien la osteopontina circulante elevada se correlaciona con la presencia, progresión y resultados adversos de la fibrilación auricular, la relación temporal aún no se ha caracterizado completamente.
Sin embargo, estudios en tejido auricular humano sugieren que la osteopontina funciona tanto como mediador patogénico como marcador de gravedad de la enfermedad.
La osteopontina secretada por los macrófagos auriculares TREM2 + promueve activamente la activación de fibroblastos y la producción de matriz extracelular, impulsando la remodelación estructural.
La desregulación paralela en el tejido auricular y la circulación, combinada con efectos fibróticos dependientes de la dosis y su identificación como gen central transcriptómico, sugiere un vínculo mecanicista entre la patología local y la elevación sistémica de biomarcadores.
Aún no se ha resuelto si la osteopontina circulante refleja predominantemente el efecto residual de la remodelación activa o si contribuye a los procesos de remodelación auricular.
También existe una falta de datos mecanicistas específicos de las células, lo que ayudaría a dilucidar las contribuciones específicas de la osteopontina en cada tipo celular.
Las interacciones PLK2-osteopontina están implicadas en los fibroblastos; sin embargo, los reguladores ascendentes y los efectores descendentes siguen estando insuficientemente caracterizados.
Además, el papel de las interacciones PLK2-osteopontina en los cardiomiocitos auriculares o las células inmunitarias aún no se ha explorado.
La utilidad de la osteopontina circulante como biomarcador se ve comprometida por la cuestión de su papel causal en la FA, como por ejemplo si impulsa directamente la remodelación o simplemente refleja la patología ascendente.
Aunque los modelos preclínicos ofrecen información valiosa, el papel de la osteopontina en la remodelación auricular se ha estudiado en un número limitado de experimentos in vivo, que no replican completamente la complejidad de la FA humana, particularmente en el envejecimiento o en condiciones comórbidas, como la diabetes, lo que limita su aplicabilidad traslacional.
El reconocimiento reciente de la importancia de las vías inflamatorias y fibróticas en la remodelación auricular se ha centrado en varios mediadores fibróticos e inflamatorios.
La identificación de la osteopontina, que presenta propiedades tanto inflamatorias como fibróticas, como gen central en los análisis transcriptómicos representa un avance significativo, posicionándola como un orquestador multifuncional de alteraciones estructurales y eléctricas.
Si bien los informes disponibles que investigan la osteopontina en la fibrilación auricular son prometedores, esta proteína no es específica de las patologías auriculares.
Por ejemplo, la osteopontina se ha relacionado con diversas afecciones cardíacas, desde miocarditis hasta hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca.
En consecuencia, sigue siendo un reto importante investigar las funciones específicas de la osteopontina en las aurículas mediante estudios in vitro e in vivo cuidadosamente diseñados, análisis histológicos detallados de tejidos auriculares de pacientes con arritmias auriculares y estudios de biomarcadores a gran escala centrados en el desarrollo, la recurrencia y la respuesta terapéutica de la fibrilación auricular.
Varias lagunas en la investigación requieren estudios futuros, que incluyen los siguientes puntos.
Primero, aunque la osteopontina ha surgido como un biomarcador candidato a través de enfoques proteómicos imparciales en varios estudios, los estudios específicos de biomarcadores siguen siendo limitados.
Se necesitan validaciones analíticas a gran escala y estudios de cohortes prospectivos de FA para establecer ensayos de osteopontina estandarizados, rangos de referencia y puntos de corte clínicamente validados para la estratificación del riesgo.
Dicha validación permitiría que la medición de la osteopontina contribuya a la toma de decisiones clínicas, incluyendo la selección de pacientes para procedimientos de ablación y la intensidad del monitoreo de la anticoagulación.
Segundo, aún no está claro si la osteopontina afecta directamente a los cardiomiocitos auriculares que contribuyen a la actividad eléctrica auricular ectópica o anormal subyacente al desarrollo y progresión de las arritmias auriculares.
Dilucidar estos efectos electrofisiológicos directos podría revelar nuevas dianas terapéuticas para estrategias de control del ritmo.
Tercero, la interacción de la osteopontina con la desregulación metabólica en la obesidad y los trastornos metabólicos, que son críticos en el desarrollo de arritmias, no está clara.
Comprender estas interacciones podría orientar estrategias de prevención personalizadas en poblaciones metabólicas de alto riesgo.
En cuarto lugar, a pesar de la evidencia sustancial que demuestra la desregulación de la osteopontina en la arritmia auricular y el remodelado estructural, los enfoques terapéuticos específicos, incluidos los inhibidores de moléculas pequeñas o los anticuerpos neutralizantes dirigidos contra la señalización de la osteopontina, aún no se han evaluado sistemáticamente en modelos animales de remodelado auricular para determinar si esta estrategia producirá un beneficio clínicamente significativo.
La validación preclínica exitosa de terapias dirigidas a la osteopontina podría ayudar a desarrollar tratamientos para la FA basados en mecanismos.
Finalmente, estudios adicionales centrados en el desarrollo de intervenciones específicas para células podrían dilucidar funciones cruciales de la osteopontina en células específicas para el remodelado auricular, minimizando al mismo tiempo los efectos fuera de objetivo.
Estos enfoques de precisión serían esenciales para la traslación clínica, dados los diversos roles fisiológicos de la osteopontina en múltiples sistemas orgánicos.
En resumen, abordar estas lagunas podría dilucidar los mecanismos mediados por la osteopontina en la patogénesis de la FA y orientar terapias dirigidas.
Como conclusión, esta revisión consolida el papel central de la osteopontina en la fisiopatología del remodelado auricular y la arritmia, enfatizando su doble utilidad como biomarcador y objetivo terapéutico.
Los niveles elevados de osteopontina en los tejidos auriculares y la circulación se correlacionan con la gravedad de la fibrosis, la arritmia progresiva y los resultados clínicos adversos, incluyendo la recurrencia postablación y el sangrado asociado con los anticoagulantes.
Mecánicamente, la osteopontina facilita la activación de los fibroblastos, la inflamación mediada por macrófagos y el remodelado de la matriz extracelular a través de vías como la fosfoinositida 3-quinasa/Akt y PLK2/ERK, y su interacción con la angiotensina II y la hipoxia indica respuesta a factores de estrés.
El potencial traslacional de la osteopontina radica en su capacidad para optimizar el manejo de la fibrilación auricular.
Como biomarcador, ofrece información pronóstica junto con parámetros clínicos tradicionales establecidos, lo que podría orientar las decisiones sobre la idoneidad para la ablación o las estrategias de anticoagulación, aunque se requieren estudios de validación adicionales para dichas estrategias.
Desde el punto de vista terapéutico, la modulación de la señalización de la osteopontina, ya sea mediante su inhibición directa o su modulación ascendente/descendente utilizando enfoques terapéuticos específicos, como inhibidores de moléculas pequeñas o anticuerpos neutralizantes, podría mitigar la fibrosis y la inflamación, abordando así las causas subyacentes del remodelado auricular.
Las futuras investigaciones deberían priorizar los estudios mecanísticos específicos de cada tipo celular, incluyendo todos los tipos celulares clave de las aurículas.
La integración de enfoques multiómicos podría dilucidar el interactoma de la osteopontina, identificando los principales actores que impulsan los procesos de remodelado auricular.
Abordar estas lagunas permitirá, en última instancia, comprender mejor el papel de la osteopontina en el remodelado auricular y la arritmogénesis.
* Mamazhakypov A, Neupane B, Sarybaev A, Sydykov A, Schermuly RT, Gramlich M, Pradhan K. Osteopontin in Atrial Fibrillation and Atrial Remodeling. J Am Heart Assoc. 2026 Jun 9:e048418. doi: 10.1161/JAHA.125.048418. Epub ahead of print. PMID: 42261988.
