Vías inmunitarias en la cardiotoxicidad por doxorrubicina: una perspectiva cardioinmunológica
Investigadores que se desempeñan en instituciones de EEUU e Italia realizaron una Revisión de vanguardia del JACC CardioOncology que publicaron en la edición del 30 de julio de 2026 de dicha revista con el propósito de analizar desde una perspectiva cardioinmunológica, las vías inmunitarias comprometidas en la cardiotoxicidad atribuida a la doxorrubicina*.
La NOTICIA DEL DÍA se basará en comentar esta revisión ítalo estadounidense.
Prologando el contenido de su ponencia, los autores comenzaron diciendo que el cáncer afecta a millones de personas en todo el mundo y que sigue siendo la segunda causa principal de muerte en Estados Unidos, aunque los avances en las estrategias de tratamiento, que abarcan desde las quimioterapias tradicionales hasta las nuevas modalidades terapéuticas, han mejorado sustancialmente las tasas de supervivencia.
Entre las terapias contra el cáncer, las antraciclinas, en particular la doxorrubicina (DOX), han sido durante mucho tiempo un pilar fundamental de la quimioterapia.
Sin embargo, a pesar de su amplia eficacia en múltiples neoplasias malignas, su uso clínico está limitado por toxicidades dependientes de la dosis, sobre todo cardiotoxicidad, que puede persistir o manifestarse incluso años después de finalizar el tratamiento.
Con más de 18 millones de supervivientes de cáncer solo en Estados Unidos, las consecuencias cardiovasculares a largo plazo del tratamiento oncológico se han convertido en una importante preocupación de salud pública.
La carga clínica de la cardiotoxicidad relacionada con las antraciclinas es considerable: la incidencia de insuficiencia cardíaca aumenta de aproximadamente un 5 % con dosis acumuladas de DOX de 400 mg/m² a casi un 48 % con 700 mg/m² , sin un umbral de seguridad claramente definido.
La incidencia acumulada a 30 años de insuficiencia cardíaca entre pacientes expuestos a altas dosis de antraciclinas alcanza el 7,2 %, lo que corresponde a un riesgo 7 veces mayor en comparación con los supervivientes no expuestos.
En consecuencia, en poblaciones con supervivencia prolongada tras un tratamiento basado en antraciclinas, como las supervivientes de cáncer de mama, la enfermedad cardiovascular se ha convertido en la principal causa de mortalidad, superando la recurrencia del cáncer, especialmente en pacientes de edad avanzada.
La susceptibilidad individual a la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina (CID) está influenciada por múltiples factores clínicos, incluyendo la dosis acumulada de antraciclinas, la edad avanzada al momento del tratamiento, la disfunción cardíaca preexistente y la exposición a terapias cardiotóxicas adicionales, como agentes dirigidos a HER2 o radioterapia mediastínica.
Las comorbilidades cardiovasculares, como hipertensión, diabetes, dislipidemia y obesidad, aumentan aún más el riesgo.
La marcada variabilidad interindividual en los resultados cardíacos, que no puede explicarse completamente solo por la dosis acumulada, subraya la necesidad de una comprensión mecanicista más profunda de la CID y el desarrollo de estrategias preventivas efectivas para mitigar sus secuelas a largo plazo.
Durante décadas, la CID se ha interpretado principalmente desde una perspectiva centrada en los cardiomiocitos.
Uno de los mecanismos mejor establecidos implica la inhibición de la topoisomerasa IIβ (Top2β), la isoforma que se expresa predominantemente en los cardiomiocitos quiescentes, lo que da lugar a roturas de doble cadena del ADN, la supresión de reguladores transcripcionales clave de la biogénesis mitocondrial, como PGC1α y PGC1β, y la activación de cascadas de señalización de estrés posteriores, incluidas las vías ERK.
Paralelamente, la acumulación de DOX en las mitocondrias, el estrés oxidativo y la desregulación del hierro contribuyen a la disfunción mitocondrial, lo que conduce a un fallo energético progresivo y a la pérdida de cardiomiocitos.
Sin embargo, la evidencia emergente sugiere que la CID no es únicamente consecuencia de una lesión directa de los cardiomiocitos, sino que refleja una fisiopatología sistémica más compleja.
El corazón responde activamente a la lesión a través de una red de interacciones celulares adaptativas y desadaptativas que determinan la progresión de la enfermedad.
En este contexto, la activación inmunitaria ha cobrado relevancia como un amplificador crítico del daño cardíaco.
El estrés celular y el daño mitocondrial inducidos por la DOX desencadenan la liberación de patrones moleculares asociados al daño (DAMP por sus siglas en inglés de damage-associated molecular pattern), lo que inicia una respuesta inmunitaria innata que puede perpetuar la lesión y contribuir al remodelado cardíaco a largo plazo.
A pesar de estos avances, los mecanismos por los cuales las respuestas inmunitarias influyen en la aparición, persistencia y progresión de la CID aún no se comprenden completamente.
Así, esta revisión tiuvo como objetivo destacar cómo el conocimiento avanzado puede orientar el desarrollo de futuras estrategias cardioprotectoras dirigidas tanto a poblaciones de células cardíacas inmunitarias como no inmunitarias en el contexto de la terapia con DOX.
En síntesis, repitiendo conceptos, las antraciclinas, como la doxorrubicina, siguen siendo fundamentales en la terapia oncológica, pero su utilidad clínica se ve limitada por la cardiotoxicidad que reduce la dosis y las secuelas cardiovasculares a largo plazo.
Si bien tradicionalmente se ha atribuido a mecanismos intrínsecos de los cardiomiocitos, como la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y el daño al ADN, la evidencia emergente demuestra que estas lesiones iniciales activan rápidamente el sistema inmunitario, transformando la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina (CID) en un proceso inflamatorio multicelular.
La liberación de señales de peligro mitocondriales y nucleares desencadena vías inmunitarias innatas y el reclutamiento de neutrófilos, monocitos y linfocitos, cuya activación sostenida promueve la remodelación desadaptativa, la fibrosis y la disfunción crónica.
Por el contrario, subconjuntos inmunitarios específicos ejercen efectos cardioprotectores dependientes del contexto, lo que subraya el doble papel de las respuestas inmunitarias en la progresión de la enfermedad.
Esta revisión enmarca la CID dentro de un paradigma de cardioinmunología, destacando la intersección del estrés mitocondrial, la inflamación estéril y la inmunidad adaptativa en las fases aguda y crónica de la lesión.
Se analizaron estrategias terapéuticas emergentes que van más allá de la protección de los cardiomiocitos, incluyendo la recalibración inmunológica en lugar de la inmunosupresión generalizada, intervenciones dirigidas al sistema inmunitario y monitorización guiada por biomarcadores, para permitir una cardioprotección individualizada basada en mecanismos sin comprometer la eficacia anticancerígena.
Poniendo en consideración las observaciones seáladas, los autores destacaron que en las últimas décadas, el paradigma de la CID ha evolucionado desde un modelo predominantemente centrado en los cardiomiocitos hacia un marco más amplio que integra los mecanismos tradicionales de la toxicidad de la DOX, incluyendo la inhibición de Top2β, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial, con procesos inmunomediados.
Dentro de esta visión ampliada, el sistema inmunitario emerge como un determinante central del pronóstico cardíaco, capaz de amplificar el daño a través de cascadas inflamatorias y, al mismo tiempo, moldear la remodelación a largo plazo.
Esta perspectiva sitúa la CID dentro del campo más amplio de la cardioinmunología, donde la inflamación estéril y la activación inmunitaria adaptativa se consideran no solo respuestas secundarias al daño tisular, sino también contribuyentes activos a la progresión de la enfermedad.
Una característica distintiva de la participación inmunitaria en la CID es su complejidad temporal.
La activación temprana de la inmunidad innata, desencadenada a las pocas horas de la exposición a la DOX mediante la liberación de DAMP y la activación de receptores de reconocimiento de patrones, contribuye a la fase aguda de la lesión cardíaca.
Por el contrario, la activación persistente de la inmunidad adaptativa, que incluye la infiltración de linfocitos T citotóxicos, la polarización desregulada de macrófagos y las respuestas mediadas por linfocitos B, parece ser la base del remodelado crónico que progresa mucho después de que haya cesado la exposición al fármaco.
Esta estratificación temporal tiene implicancias directas para el seguimiento y el diseño terapéutico, ya que las intervenciones adaptadas a fases específicas de la participación inmunitaria pueden lograr cardioprotección sin comprometer de forma generalizada la competencia inmunitaria.
Para trasladar este concepto a la práctica clínica se requieren herramientas sensibles capaces de detectar la lesión miocárdica de origen inmunitario antes de que se manifieste un deterioro funcional evidente.
Los biomarcadores, como las troponinas, la MPO y los perfiles de citocinas, junto con modalidades de imagen avanzadas como la deformación longitudinal global y la resonancia magnética cardíaca, pueden ofrecer esta oportunidad.
Sin embargo, la selección de biomarcadores requiere una consideración cuidadosa porque la CID implica miotoxicidad sistémica que se extiende más allá del compartimento de cardiomiocitos.
En la miocarditis relacionada con inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI), donde la miotoxicidad sistémica mediada por el sistema inmunitario involucra tanto el músculo cardíaco como el esquelético, la distinción tradicional entre la troponina I cardíaca como el biomarcador más específico del corazón y la troponina T cardíaca como un marcador cardiomuscular más amplio se vuelve clínicamente relevante: TNNT2 se sobreexpresa significativamente en el músculo esquelético lesionado por el sistema inmunitario, mientras que TNNI3 no lo hace, lo que sugiere que la troponina T cardíaca puede reflejar con mayor precisión la carga cardiomuscular total de la miotoxicidad inducida por ICI.
Esta observación puede tener implicancias más amplias para la cardiotoxicidad de las antraciclinas, ya que el tratamiento que las utiliza puede alterar el metabolismo de los fosfatos de alta energía y promover la remodelación estructural tanto en el tejido miocárdico como en el muscular esquelético, incluso cuando los biomarcadores convencionales y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) permanecen inalterados.
Por lo tanto, las estrategias de monitorización estándar pueden subestimar la verdadera magnitud del daño inducido por DOX, mientras que la incorporación de evaluaciones a nivel tisular en los protocolos de investigación podría permitir una detección más temprana y completa de la cardiotoxicidad mediada por el sistema inmunitario.
La integración de estos enfoques de monitorización inmunocardíaca en la práctica de la cardiooncología podría, en última instancia, refinar la estratificación del riesgo y facilitar las intervenciones guiadas por el mecanismo.
La heterogeneidad temporal y mecanicista de la participación inmunitaria en la CID respalda aún más la necesidad de precisión terapéutica.
Los neutrófilos, macrófagos, subconjuntos de células T, células B y células iNKT contribuyen a la evolución de la toxicidad, pero sus funciones son dinámicas, dependientes del contexto y a menudo paradójicas, ya que las mismas poblaciones inmunitarias que propagan la lesión también pueden facilitar la reparación.
Esta complejidad se extiende a las poblaciones cardíacas residentes no inmunitarias, considerando, por ejemplo, que los fibroblastos cardíacos orquestan la inflamación miocárdica mediante la producción de quimiocinas, la modulación de la retención de leucocitos y la regulación positiva de moléculas de adhesión a través de la comunicación bidireccional con las células inmunitarias infiltrantes, participando así en la transición de la lesión aguda a la remodelación fibrótica crónica.
Esta complejidad resalta la necesidad de una resolución mecanicista más profunda, que requerirá la integración de tecnologías emergentes con modelos preclínicos robustos.
Si bien los conocimientos mecanicistas se han basado históricamente en sistemas murinos, la mejora de la relevancia traslacional depende cada vez más de la incorporación de modelos basados en humanos.
En este contexto, tanto las plataformas bidimensionales como las tridimensionales están ganando prominencia, incluyendo los sistemas de cocultivo derivados de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), así como modelos tridimensionales más avanzados como los ensamblajes de células cardíacas e inmunitarias y las plataformas multiorganoides.
Estos enfoques, ya bien establecidos en otras áreas de la investigación cardiovascular, deberían aprovecharse sistemáticamente en cardiooncología para definir mejor las interacciones inmunocardíacas en la CID.
Paralelamente, los avances tecnológicos están transformando la capacidad de investigar la participación inmunitaria con alta resolución.
Los enfoques de célula única, en particular la secuenciación de ARN de célula única, combinados con el modelado computacional, están reconfigurando el estudio de la inflamación cardíaca al permitir una caracterización detallada de la heterogeneidad celular y los estados funcionales.
Estos métodos permiten la identificación de subconjuntos de células inmunitarias, trayectorias de activación y respuestas específicas de la etapa, al tiempo que capturan la comunicación cruzada estroma-inmunitaria y la organización espacial de los procesos inflamatorios, lo que representa una vía importante para futuras investigaciones.
Las estrategias de imágenes multimodales complementarias, que integran la tomografía por emisión de positrones, la resonancia magnética y las imágenes metabólicas, pueden mejorar aún más la capacidad de mapear la dinámica espaciotemporal de la inflamación miocárdica, lo que potencialmente permite la identificación de ventanas terapéuticas óptimas.
Estas consideraciones mecanicistas definen el desafío terapéutico central: atenuar las cascadas inflamatorias desadaptativas preservando la inmunidad antitumoral y las funciones inmunitarias reparadoras.
Este tema es particularmente relevante en la CID porque la DOX ejerce parte de su eficacia antitumoral a través de la muerte celular inmunogénica, donde las DAMP liberadas por las células tumorales moribundas preparan las respuestas de los linfocitos T citotóxicos. asimismo, los mediadores inflamatorios implicados en la lesión cardíaca, incluidos el IFNγ y el TNF-α, también contribuyen a la citotoxicidad tumoral.
Por lo tanto, los enfoques inmunosupresores amplios corren el riesgo de afectar no solo las vías inflamatorias que impulsan la lesión cardíaca, sino también los mecanismos inmunitarios esenciales para el control del tumor.
Esta preocupación se ve acentuada por el uso creciente de DOX en combinación con ICI, donde mantener la competencia inmunitaria es esencial para la eficacia terapéutica.
La mielotoxicidad intrínseca de la DOX en sí misma ya compromete las defensas inmunitarias del huésped, una carga que podría verse exacerbada por cualquier intervención inmunosupresora adicional.
En consecuencia, el objetivo terapéutico debería ser la recalibración inmunitaria en lugar de la inmunosupresión generalizada.
Las estrategias potenciales incluyen dirigir selectivamente las vías desproporcionadamente activadas en el miocardio, aprovechar las ventanas temporales en las que las intervenciones cardioprotectoras pueden disociarse de la inmunidad antitumoral máxima, o utilizar sistemas de administración que localicen preferentemente los agentes inmunomoduladores en el tejido cardíaco.
Los objetivos candidatos incluyen la señalización de IL-1β e IFNγ, la polarización de macrófagos, la formación de trampas extracelulares de neutrófilos y las vías inmunometabólicas moduladas por los inhibidores de SGLT2 y los agonistas del receptor de GLP-1.
Para lograr el potencial traslacional de estos enfoques se requerirán modelos preclínicos capaces de evaluar simultáneamente los resultados cardíacos y antitumorales, junto con diseños de ensayos clínicos lo suficientemente sensibles como para detectar la cardioprotección sin enmascarar la eficacia oncológica comprometida.
Más allá de los conocimientos mecanicistas, la cardioprotección efectiva requerirá estrategias de estratificación de pacientes que tengan en cuenta la considerable variabilidad interindividual en la susceptibilidad a la CID.
Factores clínicos como el sexo, la edad, las comorbilidades y las terapias combinadas modulan las respuestas inmunitarias e influyen tanto en el riesgo como en la gravedad de la lesión cardíaca.
La variabilidad genética representa una dimensión adicional, aún incompletamente caracterizada, de esta heterogeneidad.
Los estudios de genes candidatos y los estudios de asociación de todo el genoma han identificado variantes de la línea germinal asociadas con la cardiotoxicidad de las antraciclinas en genes relacionados con el metabolismo de fármacos (CBR3), el transporte (SLC28A3), la respuesta al daño del ADN (RARG, Top2β) y la integridad del sarcómero (TTN), mientras que los enfoques de todo el genoma y de todo el transcriptoma están comenzando a definir una arquitectura genética más amplia de la sensibilidad a las antraciclinas.
Entre las variantes mejor caracterizadas se encuentra el SNP no codificante rs28714259, que interrumpe la unión del receptor de glucocorticoides en un locus potenciador y atenúa los programas transcripcionales cardioprotectores en cardiomiocitos expuestos a DOX.
Por el contrario, los loci inmunorreguladores siguen estando subrepresentados, lo que probablemente refleja limitaciones tanto metodológicas como biológicas.
La mayoría de los estudios se basan en puntos finales basados en la FEVI que capturan la disfunción en etapa tardía en lugar de eventos inmunológicos ascendentes, mientras que la activación inmune en la CID parece representar una respuesta conservada a la lesión tisular en lugar de un rasgo fuertemente predeterminado genéticamente.
Las variantes en RAC2 y CYBA, que codifican subunidades de la NADPH oxidasa, pueden representar excepciones parciales, ya que sus funciones abarcan tanto las vías de estrés oxidativo como la biología de las células hematopoyéticas, lo que sugiere un papel potencial de las interacciones inmuno-redox en la susceptibilidad a la CID.
En este contexto, la variabilidad interindividual puede depender menos de si se activan las vías inflamatorias y más de la magnitud, la cinética y la resolución de estas respuestas, características probablemente moldeadas por la arquitectura poligénica y las influencias ambientales.
Por lo tanto, los estudios futuros que integren fenotipos específicos del sistema inmunitario, perfiles de biomarcadores longitudinales y transcriptómica con resolución de tipo celular serán esenciales para definir la arquitectura genética de la cardiotoxicidad mediada por el sistema inmunitario y permitir la estratificación del riesgo informada por el mecanismo.
Lograr estos objetivos requerirá una estrecha colaboración entre cardiología, oncología e inmunología para asegurar la traducción de los conocimientos mecanicistas en estrategias clínicamente significativas.
En conjunto, la evidencia revisada aquí replantea la CID como una condición inmunológica dinámica en lugar de un resultado tóxico estático, en la que el sistema inmunitario actúa tanto como determinante de la gravedad de la lesión como posible objetivo terapéutico.
Esta perspectiva posiciona a la cardioinmunología como un marco capaz de transformar la cardiooncología, pasando de un manejo reactivo a estrategias proactivas basadas en mecanismos que favorecen la detección temprana, la intervención individualizada y la preservación de la función cardíaca durante la quimioterapia con antraciclinas.
* Guerra G, Bianco G, Ghigo A. Immune Pathways in Doxorubicin Cardiotoxicity: A Cardio-Immunology Perspective: JACC CardioOncology State-of-the-Art Review. JACC CardioOncol. 2026 Jul 30:S2666-0873(26)00275-9. doi: 10.1016/j.jaccao.2026.06.008. Epub ahead of print. PMID: 42554547.
