La dapagliflozina atenúa la progresión de la prefragilidad a la fragilidad en pacientes con hipertensión y enfermedad renal crónica
Investigadores italianos llevaron adelante un ensayo clínico cuyo propósito fue evaluar ei la dapagliflozina era capaz, en pacientes ancianos hipertensos en fase de enfermedad renal crónica, de amortiguar la progresión de su fragilidad, y publicaron sus hallazgos conclusiones en la edición del 2 de noviembre de 2026 del The Journal of Clinical Investigation*.
Para introducir el tema, los autores destacaron que la enfermedad renal crónica (ERC) es una complicación común de la hipertensión, y ambas afecciones comparten mecanismos fisiopatológicos similares.
Asimismo señalaron que la prefragilidad es una condición bien establecida que contribuye al desarrollo de eventos adversos relacionados con la ERC y la hipertensión, particularmente en adultos mayores.
Las comorbilidades, como la hipertensión y la ERC, se asocian frecuentemente con daño orgánico, lo que puede promover el desarrollo de prefragilidad, fragilidad y deterioro funcional.
En el contexto de la insuficiencia renal crónica (ERC), la fragilidad es un síndrome clínico multisistémico caracterizado por la disminución de la reserva fisiológica y una menor capacidad del organismo para responder o recuperarse ante situaciones de estrés (como una infección, una cirugía, un cambio de medicación o el inicio de la diálisis).
No es simplemente sinónimo de vejez o de discapacidad, sino una condición de vulnerabilidad biológica independiente.
La propia ERC actúa como un acelerador del envejecimiento biológico y metabólico.
Se relaciona con varios factores acumulados a lo largo del tiempo:
- Pérdida de masa y fuerza muscular (sarcopenia): Muy común debido al desequilibrio proteico-energético.
- Inflamación crónica y estrés oxidativo: Alteran de forma persistente la homeostasis del cuerpo.
- Uremia: La acumulación de toxinas urémicas afecta al sistema nervioso, muscular y general.
- Comorbilidades asociadas: Como anemia, trastornos mino-óseos, diabetes o hipertensión.
La prevalencia de la fragilidad es notablemente alta en estos pacientes: afecta a cerca del 30% al 70% de quienes se encuentran en terapia renal sustitutiva (diálisis), una proporción muy superior a la de la población general de la misma edad.
Para identificarla, los especialistas suelen utilizar escalas clínicas (como la escala de fragilidad de Fried o la de Edmonton) que valoran dominios como:
- Pérdida de peso no intencional
- Debilidad muscular (medida, por ejemplo, con la fuerza de prensión de la mano)
- Sensación de cansancio o fatiga crónica
- Lentitud en la velocidad de la marcha
- Bajo nivel de actividad física
Su importancia radica en que representa
- Mayor riesgo de eventos adversos: Los pacientes frágiles con ERC tienen una probabilidad significativamente mayor de sufrir caídas, fracturas, deterioro cognitivo, hospitalizaciones frecuentes y una mayor mortalidad.
- Impacto en el tratamiento: Condiciona las decisiones médicas (por ejemplo, puede influir en la evaluación para el trasplante renal o en la planificación del inicio de la diálisis).
- Es potencialmente modificable: A diferencia del daño renal irreversible, la fragilidad puede atenuarse o mejorar mediante abordajes integrales como planes de nutrición personalizados, entrenamiento físico adaptado y optimización de la medicación.
Por otro lado la albuminuria es un marcador de daño renal y un predictor importante de ERC y resultados cardiovasculares.
Asimismo se ha demostrado que la dapagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), proporciona beneficios más allá del control glucémico, incluido un riesgo futuro reducido de inicio de diálisis.
Además, los inhibidores de SGLT2 se han generalizado no solo por sus beneficios establecidos en la diabetes, la ERC y la insuficiencia cardíaca, sino también por su creciente espectro de efectos pleiotrópicos en múltiples trastornos cardiometabólicos y sistémicos.
Los ensayos de referencia sobre inhibidores de SGLT2 subrepresentaron sistemáticamente a los pacientes ancianos que constituyen la mayoría de la población real con ERC; se ha demostrado que los pacientes con ERC elegibles para ensayos en la práctica rutinaria son mayores que los participantes inscritos en estos ensayos y presentaban una mayor carga de enfermedad cardiovascular.
Por lo tanto, la evidencia que respalda el uso de inhibidores de SGLT2 en la ERC se deriva predominantemente de pacientes más jóvenes con menos comorbilidades.
En este contexto, se plantea la hipótesis de que una mayor lesión renal y vascular se asociaría con un peor desempeño físico y una mayor carga de prefragilidad en pacientes hipertensos mayores con enfermedad renal crónica.
Además, se postula que el tratamiento con dapagliflozina se asociaría con una menor progresión de la fragilidad, posiblemente mediante la atenuación de la lesión vascular y renal sistémica.
Para comprobar estas hipótesis, se diseñó un estudio prospectivo observacional denominado DAPA-FORTRESS (DAPAgliflozina y progresión de la fragilidad en la hipertensión y la enfermedad renal crónica).
Se examinaron tanto a individuos femeninos como masculinos.
El estudio DAPA-FORTRESS incluyó pacientes mayores prefrágiles consecutivos con hipertensión y ERC, reclutados entre marzo de 2021 y septiembre de 2023 en el ASL de Avellino, Italia.
Los criterios de inclusión fueron edad >65 años, un diagnóstico previo confirmado de hipertensión en ausencia de causas secundarias, ERC y estado de prefragilidad.
Se excluyeron los pacientes que no cumplieron con estos criterios, que tenían cáncer o accidente cerebrovascular, o que rechazaron participar.
Los efectos de la dapagliflozina (10 mg/día) sobre el estado de fragilidad se evaluaron en ambos grupos durante un período de seguimiento de 1 año.
Los pacientes fueron examinados al inicio y después de un año de seguimiento.
La fragilidad se definió según los criterios de Fried (≥3 componentes), y la prefragilidad se definió como 1-2 componentes entre baja actividad física, pérdida de peso involuntaria, agotamiento, debilidad y lentitud, como se describe.
Velocidad de la marcha, evaluada mediante la prueba de marcha de 5 metros, se utilizó como indicador principal de discapacidad física.
Los datos se presentaron como media ± DE o porcentajes, según corresponda.
Para minimizar las diferencias basales entre los pacientes tratados y no tratados con dapagliflozina y para reducir la posible confusión inherente al diseño observacional, se realizó CEM (por sus siglas en inglés de coarsened exact matching, -emparejamiento exacto con categorías agrupadas-) antes de los análisis de resultados.
Entre la cohorte inicialmente reclutada de 135 pacientes (65 que recibieron dapagliflozina y 70 que no la recibieron), se aplicó CEM utilizando 4 variables basales clínicamente relevantes seleccionadas a priori: edad, TFGe, sexo y estado de diabetes.
Antes del emparejamiento, la edad se agrupó en 5 categorías (<70, 70–79, 80–89, 90–95 y >95 años), y la TFGe en 3 categorías (<20, 20–59 y ≥60 mL/min/1,73 m²), y el sexo y el estado de diabetes se mantuvieron como variables binarias (mujer/hombre y sí/no, respectivamente).
Cada paciente fue asignado a un estrato único definido por la clasificación cruzada de estas 4 variables.
Se realizó un emparejamiento exacto dentro de estos estratos más generales, y un estrato se retuvo solo si contenía al menos 1 paciente tratado con dapagliflozina y al menos 1 paciente no tratado.
Se retuvieron todos los pacientes dentro de los estratos que cumplían los criterios, en lugar de seleccionar pares emparejados individualmente, lo que permitió un número desigual de pacientes tratados y no tratados dentro de un estrato, al tiempo que se garantizaba la superposición de covariables.
Los pacientes pertenecientes a estratos que contenían solo 1 grupo de tratamiento fueron excluidos de la población analítica emparejada.
Este procedimiento produjo una cohorte CEM de 105 pacientes (52 que recibieron dapagliflozina y 53 que no la recibieron), que representa la región de superposición de covariables definida por los criterios de emparejamiento preespecificados.
Se prefirió CEM sobre el emparejamiento por puntuación de propensión porque garantiza el equilibrio de covariables dentro de estratos clínicamente interpretables sin estimar un modelo de propensión, reduciendo así la dependencia del modelo y el riesgo de especificación errónea, mientras que el emparejamiento por puntuación de propensión puede aumentar paradójicamente el desequilibrio a medida que los datos se vuelven más equilibrados y se basa en un modelo cuya especificación correcta no se puede verificar independientemente del resultado del emparejamiento en sí.
Este enfoque se ha aplicado previamente en cohortes de nefrología, incluidas poblaciones con ERC.
La cohorte emparejada se utilizó para todos los análisis posteriores, incluida la asociación entre la exposición a dapagliflozina y los resultados de fragilidad a 1 año.
Las variables continuas se compararon mediante la prueba t de Welch y las variables categóricas mediante la prueba exacta de Fisher.
Las relaciones entre la velocidad de la marcha y los parámetros de la función renal (albuminuria y TFGe) al inicio se evaluaron mediante análisis de regresión lineal simple.
Se ajustaron líneas de regresión de mínimos cuadrados y se utilizó el coeficiente de determinación para cuantificar la proporción de varianza en la velocidad de la marcha explicada por cada predictor.
Luego se comparó el rendimiento físico según las categorías de TFGe (<60 frente a ≥60 mL/min/1,73 m 2 ).
La asociación entre el uso de dapagliflozina y la progresión a fragilidad en 1 año se evaluó mediante regresión logística multivariable, utilizando estadísticas de Wald para evaluar la significancia del coeficiente.
La dapagliflozina fue la exposición principal, y la edad, la TFGe, la velocidad de la marcha y el estado de diabetes se seleccionaron a priori como covariables en función de su relevancia clínica establecida para la asignación del tratamiento y el riesgo de fragilidad y, cuando correspondía, su posible papel como factores de confusión.
La edad y la TFGe se modelaron como variables continuas, la velocidad de la marcha como una medida continua de la función física y la diabetes como una variable binaria.
La creatinina y la albuminuria no se incluyeron en el modelo multivariable para evitar ajustes redundantes para múltiples medidas de enfermedad renal y para limitar el potencial de multicolinealidad.
Los análisis estadísticos se realizaron utilizando IBM SPSS Statistics versión 26 (IBM Corp., Armonk, Nueva York, EE. UU.); Python versión 3.13.15 con NumPy 2.5.2, pandas 3.0.5 y Matplotlib 3.11.1 (Python Software Foundation, Wilmington, Delaware, EE. UU.); y GraphPad Prism versión 10.2 (Dotmatics, Boston, Massachusetts, EE. UU.).
Se consideró significativo un valor p inferior a 0,05.
Sintetizando lo previamente expresado, la enfermedad renal crónica (ERC) y la hipertensión comparten vías fisiopatológicas comunes que contribuyen al daño vascular, la disfunción endotelial y el deterioro físico, especialmente en adultos mayores con prefragilidad.
Para evaluar la relación entre la lesión renal, el rendimiento físico y la progresión de la fragilidad en adultos mayores hipertensos con ERC y determinar si la dapagliflozina se asocia con una menor progresión de la fragilidad, se diseñó el estudio DAPA-FORTRESS (DAPAgliflozina y progresión de la fragilidad en la hipertensión y la enfermedad renal crónica).
Se incluyeron 135 pacientes hipertensos prefrágiles con ERC mayores de 65 años y se les realizó un seguimiento durante un año.
Tras un emparejamiento exacto aproximado, esta cohorte equilibrada contó con 105 pacientes (52 con dapagliflozina).
Se analizaron las asociaciones entre albuminuria, tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y rendimiento físico mediante modelos de correlación y regresión.
El efecto de la dapagliflozina sobre la progresión de la fragilidad se evaluó mediante regresión logística multivariable.
Se observó una asociación inversa significativa entre la velocidad de la marcha y la albuminuria ( r² = 0,48; p < 0,0001) y una asociación lineal positiva significativa entre la velocidad de la marcha y la TFGe ( r² = 0,18; p < 0,0001).
Los pacientes con TFGe < 60 mL/min 1,73 m² mostraron un rendimiento físico significativamente peor que aquellos con una TFGe más alta ( p = 0,0003).
En los análisis ajustados, recibir dapagliflozina se asoció de forma independiente con una menor probabilidad de progresión a fragilidad al año (OR = 0,130; IC 0,045–0,381; p < 0,001).
Sometiendo a discusión estos conceptos y observaciones los autores señalaron que al examinar la asociación de dapagliflozina con los resultados de fragilidad en una población exclusivamente anciana con ERC e hipertensión, el presente estudio, abordó una población que tiene el mayor riesgo de resultados adversos y que está subrepresentada en la base de evidencia existente.
Centrarse en una cohorte anciana fue particularmente importante si se considera que el perfil beneficio-riesgo en los muy ancianos (en particular aquellos con fragilidad) sigue estando poco caracterizado.
Esta brecha es importante porque la fragilidad afecta aproximadamente a un tercio de los pacientes con ERC y predice la mortalidad y la hospitalización cardiovascular incluso después de ajustar por edad y función renal.
En línea con este marco, los hallazgos aquí observados respaldan el concepto de que los marcadores establecidos de daño orgánico, incluida la albuminuria y la reducción de la TFG, no deben interpretarse únicamente como resultados renales, sino más bien como indicadores integrados de lesión vascular sistémica y disfunción endotelial global que impactan negativamente en el rendimiento físico.
Los resultados sugieren que los biomarcadores renales pueden servir como indicadores particularmente potentes de reserva funcional en pacientes ancianos.
Mecánicamente, la hipertensión impulsa la disfunción endotelial y el daño a los órganos diana, aumentando el riesgo de nefropatía y promoviendo una remodelación vascular desadaptativa caracterizada por inflamación crónica, estrés oxidativo y aterosclerosis acelerada.
La coexistencia de hipertensión y ERC puede ejercer efectos sinérgicos, amplificando el deterioro físico en adultos mayores prefrágiles y acelerando la transición hacia la fragilidad manifiesta.
La disfunción endotelial y el deterioro microvascular pueden contribuir a la reducción de la perfusión del músculo esquelético y a la disfunción mitocondrial, influyendo así directamente en el rendimiento físico y la velocidad de la marcha.
Estos resultados son compatibles con mecanismos propuestos previamente que involucran efectos vasculares, endoteliales y renales de la inhibición de SGLT2, aunque estos mecanismos no fueron evaluados directamente en el presente estudio.
La consistencia de este beneficio en los resultados cardiovasculares y renales, incluyendo análisis de subgrupos de fragilidad preespecificados y poblaciones superenvejecidas, respalda un mecanismo que se extiende más allá de la reducción de la glucosa.
La consistencia y magnitud de las asociaciones observadas son clínicamente significativas y complementan los análisis de subgrupos de fragilidad preespecificados de los ensayos DELIVER y DAPA-CKD, que demostraron que la eficacia y seguridad de la dapagliflozina se mantuvieron en todo el espectro de fragilidad.
Sin embargo, sigue siendo necesario un control riguroso de la depleción de volumen, la hipotensión y las infecciones genitourinarias en pacientes muy ancianos con ERC; por lo tanto, un enfoque terapéutico personalizado y orientado a los mecanismos que aborde simultáneamente el control de la presión arterial, la disfunción endotelial y las complicaciones vasculares posteriores podría ser particularmente eficaz para mitigar el deterioro físico relacionado con la edad.
Deben reconocerse varias limitaciones.
Los criterios de inclusión y exclusión relativamente homogéneos del estudio DAPA-FORTRESS pueden mejorar la comparabilidad clínica, pero limitan la generalización a individuos más jóvenes, aquellos con ERC más avanzada o pacientes con hipertensión secundaria.
El CEM garantiza el equilibrio en las covariables observadas, pero la exclusión de pacientes que carecen de apoyo común en todos los estratos de tratamiento puede haber eliminado sistemáticamente a individuos con enfermedad más grave, lo que podría restringir el efecto estimado del tratamiento a una población con ERC menos avanzada.
Además, el CEM solo equilibra los factores de confusión medidos; los factores no medidos que influyen tanto en la decisión de prescripción como en los resultados de fragilidad (preferencia del médico, adherencia del paciente, estado nutricional, apoyo social) siguen siendo fuentes potenciales de confusión residual.
Finalmente, la alta tasa de transición en el grupo sin dapagliflozina debe interpretarse con cautela: si bien probablemente refleja la carga sustancial de comorbilidad de esta cohorte, supera las tasas notificadas en poblaciones generales que viven en la comunidad y justifica la validación en cohortes más grandes.
No obstante, este estudio se suma a la creciente literatura que vincula los biomarcadores renales con el deterioro físico examinando específicamente esta relación dentro de una población con ERC hipertensa prefrágil y aportando evidencia de que el uso de dapagliflozina se asocia con una menor progresión de la fragilidad en una cohorte exclusivamente anciana.
Se justifican futuras investigaciones y ensayos clínicos aleatorizados basados en cohortes multicéntricas más amplias con un seguimiento prolongado para validar estas observaciones y determinar si las estrategias tempranas y dirigidas a la protección vascular y renal pueden prevenir eficazmente la progresión de la fragilidad.
* Mone P, Viggiano D, Pansini A, Soldovieri MV, Sabatelli G, Visco V, Macina G, Boccalone E, Ciccarelli M, Martinelli G, Di Mauro M, Vecchione C, Morgante M, Varzideh F, Guerra G, Santulli G. Dapagliflozin attenuates progression from prefrailty to frailty in patients with hypertension and chronic kidney disease. J Clin Invest. 2026 Nov 2;136(21):e205416. doi: 10.1172/JCI205416. PMID: 42969229; PMCID: PMC13722378.
