Efectos cardiovasculares, en las extremidades y en los riñones de los inhibidores de SGLT2 en pacientes con enfermedad arterial periférica
Investigadores de Austria, Suiza y Hungría realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis de datos de ensayos controlados aleatorizados realizados previamente, cuyo propósito fue analizar en pacientes con enfermedad arterial periférica, los efectos cardiovasculares, en las extremidades y en los riñones de los inhibidores de SGLT2; estas observaciones fueron publicados en la edición del 17 de mayo de 2026 de Cardiovascular Diabetology* y serán hoy comentadas en la NOTICIA DEL DÍA.
En la introducción al texto del metaanálisis, los autores indicaron que la enfermedad arterial periférica (EAP) es una manifestación común de la aterosclerosis sistémica, definida por la estenosis u oclusión de las arterias de las extremidades inferiores.
Afecta a más de 200 millones de personas en todo el mundo y sigue representando una importante carga para la salud pública, especialmente entre pacientes con factores de riesgo cardiovascular, como la edad avanzada, la diabetes y el tabaquismo.
Cada vez hay más evidencia que indica que la EAP no debe considerarse simplemente una patología vascular localizada, sino un potente marcador de aterosclerosis sistémica difusa.
En consonancia con este concepto, la EAP se asocia con un riesgo sustancialmente mayor de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte cardiovascular y rehospitalización vascular, en comparación con la enfermedad coronaria o cerebrovascular aislada, lo que refleja su frecuente manifestación como un proceso aterosclerótico polivascular que involucra múltiples lechos arteriales.
En conjunto, estos hallazgos establecen la EAP como un fenotipo cardiovascular sistémico de alto riesgo, lo que subraya la necesidad urgente de estrategias terapéuticas novedosas y eficaces para reducir su considerable carga de eventos cardiovasculares adversos.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2), desarrollados inicialmente como agentes hipoglucemiantes para la diabetes tipo 2 (DM2), se han consolidado en la última década como una clase transformadora de agentes renoprotectores y cardioprotectores, con una amplia aplicación para reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC), progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) y muerte cardiovascular, incluso en pacientes sin diabetes.
Más allá de sus efectos metabólicos, los iSGLT2 ejercen beneficios pleiotrópicos a través de mecanismos hemodinámicos, antiinflamatorios, endoteliales y metabólicos que actúan directamente sobre las vías implicadas en la aterosclerosis y la disfunción vascular.
Los ensayos controlados aleatorizados a gran escala han demostrado de forma consistente que los inhibidores de SGLT2 reducen significativamente el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) y muerte cardiovascular en diversas poblaciones de pacientes, incluyendo aquellos con y sin diabetes.
En consecuencia, las guías de la Sociedad Europea de Cardiología de 2023 asignan una recomendación de Clase I, Nivel A para pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y levemente reducida.
A pesar de los importantes avances en el tratamiento médico guiado por las guías para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, los pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) siguen experimentando tasas desproporcionadamente altas de eventos cardiovasculares adversos y de afectación de las extremidades.
Si bien existe una sólida base fisiopatológica que respalda el uso de inhibidores de SGLT2 en esta población —y a pesar del riesgo cardiovascular marcadamente elevado asociado a la EAP—, los posibles efectos protectores de estos inhibidores no se han evaluado exhaustivamente en pacientes con EAP.
La evidencia disponible se limita en gran medida a análisis de subgrupos e informes secundarios de ensayos clínicos importantes sobre resultados cardiovasculares, sin que ningún estudio previo haya sintetizado sistemáticamente estos datos para definir el impacto clínico de los inhibidores de SGLT2 específicamente en la enfermedad arterial periférica (EAP) en relación con los resultados cardiovasculares.
Por consiguiente, los autores realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis para evaluar exhaustivamente los efectos de los inhibidores de SGLT2 en los resultados cardiovasculares, de las extremidades y renales en pacientes con EAP
Reiterando lo dicho a manera de síntesis, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) proporcionan beneficios cardiovasculares sustanciales en un amplio espectro de pacientes con alto riesgo aterosclerótico.
Sin embargo, la evidencia sobre su eficacia cardiovascular en pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) sigue siendo limitada.
Por consiguiente, se realizó esta revisión sistemática y metaanálisis para sintetizar la evidencia disponible y aclarar los resultados cardiovasculares, de las extremidades y renales de los iSGLT2 en pacientes con EAP.
A tales fines, se realizaron búsquedas en PubMed, Embase y la Biblioteca Cochrane desde su inicio hasta el 20 de diciembre de 2025 para identificar estudios que evaluaran la terapia con iSGLT2 en pacientes con EAP.
El resultado primario fue el compuesto de hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) o muerte cardiovascular.
Los resultados secundarios incluyeron HIC, muerte cardiovascular, amputación, resultados renales compuestos, mortalidad por todas las causas y eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE).
Se incluyeron cinco estudios que comprendían 7275 pacientes con EAP.
Entre los pacientes con EAP, el tratamiento con inhibidores de SGLT2 se asoció con un menor riesgo del evento combinado de HHF o muerte cardiovascular (HR 0,73; IC del 95 %: 0,64 a 0,83; p < 0,001), HHF (HR 0,63; IC del 95 %: 0,51 a 0,77; p < 0,001), muerte cardiovascular (HR 0,83; IC del 95 %: 0,69 a 1,00; p = 0,045) y eventos renales adversos (HR 0,74; IC del 95 %: 0,55 a 0,98; p = 0,038).
Los inhibidores de SGLT2 no se asociaron con un mayor riesgo de amputación (HR 1,17; IC del 95 %: 0,87 a 1,56; p = 0,293).
No se observaron reducciones significativas en la mortalidad por todas las causas (HR 0,86; IC del 95 %: 0,69 a 1,08; p = 0,192) ni en los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) (HR 0,89; IC del 95 %: 0,75 a 1,06; p = 0,207).
No se observó evidencia de modificación del efecto en función del estado de la enfermedad arterial periférica (EAP) (P de interacción > 0,10 en todos los casos).
Sin embargo, en análisis exploratorios de subgrupos entre pacientes con EAP, el tratamiento con inhibidores de SGLT2 durante ≥ 2 años se asoció con una reducción numéricamente mayor de la mortalidad cardiovascular (HR 0,73; IC del 95 %: 0,60-0,90), mientras que no se observó un efecto claro en los ensayos con una duración < 2 años (P de interacción = 0,06).
Poniendo en consideración las observaciones realizadas, los autores subrayaron que en este metaanálisis exhaustivo de datos de ensayos clínicos aleatorizados que incluyó a 7275 pacientes con EAP, el tratamiento con inhibidores de SGLT2 se asoció con una reducción significativa en el resultado compuesto de insuficiencia cardíaca hospitalaria o muerte cardiovascular, insuficiencia cardíaca hospitalaria, muerte cardiovascular y el resultado renal compuesto.
Es importante destacar que la terapia con inhibidores de SGLT2 no aumentó el riesgo de amputación de miembros inferiores, lo que proporciona una tranquilidad crucial con respecto a la seguridad de las extremidades en esta cohorte vulnerable.
Estos beneficios se observaron en diversas poblaciones de pacientes, incluyendo individuos con EAP e insuficiencia cardíaca o diabetes tipo 2 concomitantes.
En el análisis de interacción, no encontraron evidencia de que el estado de EAP influyera en los efectos del tratamiento con inhibidores de SGLT2 en los resultados.
En general, esto indica que la eficacia relativa de los inhibidores de SGLT2 se mantuvo independientemente del estado de EAP.
Los inhibidores de SGLT2 no demostraron una reducción significativa en la mortalidad por todas las causas ni en los eventos cardiovasculares adversos mayores en pacientes con EAP.
No obstante, el resultado general de eficacia-seguridad resalta su valor clínico y subraya la necesidad de realizar más estudios específicos para explorar los posibles beneficios de supervivencia a largo plazo en esta población de alto riesgo.
En las guías clínicas actuales para la EAP, los inhibidores de SGLT2 se posicionan como terapia modificadora del riesgo cardiometabólico para pacientes con DM2 concomitante.
Las guías de la Sociedad Europea de Cardiología para la EAP, publicadas en 2024, respaldan los inhibidores de SGLT2, junto con los agonistas del receptor de GLP-1, como una recomendación de Clase I, Nivel A para pacientes con DM2 y EAP.
De manera similar, la guía de la Sociedad Cardiovascular Canadiense de 2022 y las guías conjuntas del Colegio Americano de Cardiología y la Asociación del Corazón, publicadas en 2024, ofrecen una
Hasta donde se sabe, este estudio representa el primer metaanálisis que evalúa específicamente los efectos de los inhibidores de SGLT2 sobre los resultados cardiovasculares, de las extremidades y renales en pacientes con EAP.
Los hallazgos son altamente consistentes con las recomendaciones de las guías actuales y, lo que es más importante, proporcionan evidencia consolidada que respalda el papel cardioprotector de los inhibidores de SGLT2 en esta población de alto riesgo.
Al sintetizar datos de resultados específicos de la enfermedad arterial periférica (EAP) que no se habían resumido sistemáticamente con anterioridad, este estudio ofrece una importante capa de evidencia que complementa y refuerza la justificación de las guías existentes.
Los hallazgos demuestran que la terapia con inhibidores de SGLT2 no se asoció con un aumento significativo del riesgo de amputación entre los pacientes con EAP, una población con alto riesgo de eventos en las extremidades.
El ensayo CANVAS de 2017 informó inicialmente una mayor incidencia de eventos adversos mayores en las extremidades (EAME), lo que impulsó una investigación exhaustiva sobre un posible efecto de clase de los inhibidores de SGLT2 en los pacientes.
Sin embargo, la evidencia actual sugiere que el riesgo de amputación en CANVAS podría haber sido un valor atípico confundido por desequilibrios basales, factores de riesgo no medidos y la falta de protocolos rigurosos de cuidado temprano de los pies.
La evidencia acumulada ha demostrado que la terapia con inhibidores de SGLT2 no se asocia con un mayor riesgo de amputaciones o eventos adversos mayores en las extremidades (MALE por sus siglas en inglés de major adverse limb events).
En consecuencia, citando esta falta de reproducibilidad, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. eliminó oficialmente la advertencia en recuadro sobre el riesgo de amputación para canagliflozina en 2020.
Cabe destacar que, debido a que solo un número limitado de estudios incluidos informaron MALE, no se pudo realizar una síntesis cuantitativa.
Sin embargo, en los dos estudios que sí informaron MALE, los inhibidores de SGLT2 no se asociaron con un mayor riesgo (HR 0,93 y 1,09).
Se necesitan ensayos futuros con adjudicación estandarizada de eventos adversos en las extremidades para caracterizar de manera más definitiva la seguridad en las extremidades y la posible modificación del efecto según el riesgo basal de las extremidades.
Está bien establecido que existe una estrecha interacción bidireccional entre el sistema cardiovascular y los riñones, conocida como el eje cardiorrenal.
En pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP), este nexo cardiorrenal patológico es particularmente pronunciado.
Dado que la EAP representa una manifestación avanzada de la aterosclerosis sistémica difusa, estos individuos no solo son altamente susceptibles a insuficiencia cardíaca incidente, sino que también enfrentan un riesgo sustancialmente elevado de deterioro rápido de la función renal o ERC.
Fundamentalmente, la función renal deteriorada exacerba aún más la inflamación sistémica y la calcificación vascular, lo que finalmente conduce a isquemia grave de las extremidades inferiores y un mayor riesgo de amputación.
Mecánicamente, los efectos renoprotectores de los SGLT2i son biológicamente plausibles y se extienden más allá de la reducción de la glucosa.
Al inhibir la reabsorción de sodio-glucosa en el túbulo proximal, los SGLT2i restauran la retroalimentación tubuloglomerular, promueven la vasoconstricción arteriolar aferente y, por lo tanto, reducen la hipertensión intraglomerular y la hiperfiltración.
Paralelamente, los SGLT2i ejercen efectos sistémicos e intrarrenales favorables, que incluyen reducciones moderadas de la presión arterial y el volumen plasmático, mitigación de la congestión renal, mejora del equilibrio de oxígeno tubular y la eficiencia energética, y atenuación de la inflamación y señalización profibrótica.
Si bien los beneficios renales generales de los inhibidores de SGLT2 están claramente establecidos, el resultado renal compuesto en el análisis debe interpretarse con precaución.
Esto se debe principalmente a la heterogeneidad en las definiciones del criterio de valoración renal compuesto en los ensayos incluidos.
Por ejemplo, con respecto al umbral para la disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), el ensayo DECLARE E-TIMI 58 utilizó un criterio de reducción ≥40%, mientras que los ensayos EMPEROR aplicaron un umbral más estricto de una disminución ≥50%.
Además, el ensayo EMPA-REG incorporó la progresión a macroalbuminuria —un indicador clínico relativamente temprano— en su resultado compuesto.
Cabe destacar que, en el ensayo DECLARE-TIMI 58, el resultado cardiorrenal compuesto preespecificado incluyó no solo la disminución de la TFGe y la enfermedad renal terminal, sino también la muerte cardiovascular.
La inclusión de este componente cardiovascular podría haber inflado la tasa general de eventos del criterio de valoración compuesto e introducido un posible sesgo en la evaluación.
Por lo tanto, los estudios futuros dirigidos específicamente a poblaciones con enfermedad arterial periférica deberían adoptar criterios de valoración renales más estandarizados y específicos para el riñón, con el fin de validar aún más estos efectos renoprotectores observados.
En el análisis exploratorio de subgrupos realizado en este metaanálisis, la reducción en el compuesto de HHF (Hospitalization for heart failure) o muerte CV y HHF con iSGLT2 se mantuvo constante independientemente de la duración del seguimiento, lo que subraya la solidez de este beneficio en la población con EAP.
En cambio, para la muerte CV, se observa una heterogeneidad significativa según el tiempo de seguimiento: mientras que los estudios a largo plazo (≥ 2 años) mostraron una protección significativa, los estudios a corto plazo (< 2 años) no la mostraron.
Sin embargo, esta aparente discrepancia temporal podría estar sesgada por la superposición con diferencias en los criterios de inclusión.
Los estudios clínicos con un seguimiento más corto incluyeron predominantemente pacientes con IC, en quienes la prevalencia de DM2 osciló entre el 54,9 % y el 65,2 %.
Por el contrario, los estudios con un seguimiento más prolongado incluyeron principalmente pacientes con DM2, entre quienes la prevalencia de IC osciló entre el 10 % y el 23,3 %.
Por lo tanto, en lugar de reflejar un efecto puro de la duración del seguimiento, esta observación probablemente refleja diferencias en el fenotipo clínico predominante de las poblaciones estudiadas, con diferentes grados de insuficiencia cardíaca y diabetes tipo 2.
Debido a la ausencia de datos individuales de los pacientes, no fue posible diferenciar los efectos independientes de la duración del seguimiento y las características subyacentes de los pacientes.
Se justifican ensayos adicionales de alta calidad para aclarar si la diferencia observada en los resultados de mortalidad cardiovascular se debe a la duración del tratamiento, al fenotipo basal de la enfermedad o a una interacción entre ambos.
Varios mecanismos fisiopatológicos podrían explicar la reducción observada en la insuficiencia cardíaca hospitalaria y la mortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad arterial periférica tratados con inhibidores de SGLT2.
Además de la reducción de la glucosa, los inhibidores de SGLT2 ejercen efectos cardiovasculares pleiotrópicos, como la diuresis osmótica, la reducción de la precarga y la poscarga, la mejora de la energética miocárdica y la atenuación del remodelado ventricular adverso.
En pacientes con EAP, quienes frecuentemente presentan aterosclerosis difusa, disfunción endotelial y deterioro microvascular, los inhibidores de SGLT2 podrían mejorar la función vascular y reducir la inflamación sistémica.
La mejoría preferencial en los resultados de la insuficiencia cardíaca, según el artículo en prensa, indica que los mecanismos hemodinámicos y metabólicos, más que los efectos antiaterotrombóticos directos, son probablemente los principales impulsores del beneficio clínico en esta población.
La EAP sigue siendo un fenotipo cardiovascular de alto riesgo que con frecuencia se subdiagnostica y coexiste comúnmente con otras afecciones cardiometabólicas, como la diabetes mellitus tipo 2, la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal crónica.
Los hallazgos de este metaanálisis tienen implicancias directas para la toma de decisiones clínicas en pacientes con EAP.
La reducción constante en el resultado combinado de insuficiencia cardíaca hospitalaria o muerte cardiovascular e insuficiencia cardíaca hospitalaria en todos los estudios, independientemente de la duración del seguimiento o la población de pacientes, indica que este beneficio es sólido y de amplia aplicación.
En contraste, los patrones observados en la mortalidad cardiovascular sugieren que la magnitud de la protección probablemente esté influenciada por las características clínicas basales o la duración del tratamiento, lo que subraya la complejidad de las interacciones cardiometabólicas en pacientes con EAP que coexisten con IC y DM2.
En conjunto, estos hallazgos resaltan la necesidad de considerar los fenotipos de los pacientes al evaluar los resultados cardiovasculares con inhibidores de SGLT2.
Se requieren ensayos prospectivos en pacientes con EAP para esclarecer la interacción entre DM2, insuficiencia cardíaca y EAP, refinar la selección de pacientes y optimizar la terapia.
Los autores reconocen varias limitaciones del presente metaanálisis.
En primer lugar, si bien todos los estudios incluidos se derivaron de ensayos clínicos aleatorizados (ECA), los resultados específicos para la enfermedad arterial periférica (EAP) se obtuvieron de análisis de subgrupos preespecificados o análisis post hoc, en lugar de ensayos diseñados principalmente para pacientes con EAP.
Por lo tanto, estos hallazgos deben interpretarse con precaución, ya que dichos análisis generalmente tienen menor peso probatorio en comparación con los resultados de los ensayos primarios.
En segundo lugar, el número relativamente pequeño de estudios incluidos puede haber reducido la potencia estadística de los análisis de subgrupos y contribuido a una mayor incertidumbre en los efectos estimados.
En tercer lugar, la EAP representa un espectro heterogéneo, y las diferencias en la gravedad de la enfermedad pueden influir en los efectos del tratamiento.
Debido a la falta de datos detallados, no fue posible la estratificación por gravedad de la EAP.
Finalmente, la heterogeneidad en las poblaciones de estudio, las definiciones de los resultados y la duración del seguimiento pueden haber influido en las estimaciones del efecto, particularmente para los resultados renales compuestos y los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE).
Concluyendo y en resumen, este metaanálisis de datos de ensayos clínicos aleatorizados demuestra que la terapia con inhibidores de SGLT2 se asocia con reducciones significativas en el resultado combinado de insuficiencia cardíaca hospitalaria o muerte cardiovascular, insuficiencia cardíaca hospitalaria, muerte cardiovascular y eventos renales adversos en pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP), sin aumentar el riesgo de amputación.
No se observaron diferencias significativas en eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) ni en la mortalidad por todas las causas.
Los análisis indican que la eficacia general de los inhibidores de SGLT2 se mantiene altamente consistente independientemente del estado de EAP.
Sin embargo, dado que todos los análisis incluidos fueron análisis post hoc o de subgrupos preespecificados, en lugar de criterios de valoración primarios de los ensayos en poblaciones específicas de EAP, estos hallazgos deben interpretarse con precaución.
En conjunto, estos hallazgos representan la evidencia más completa hasta la fecha específica para EAP que respalda los beneficios cardiovasculares y renales de los inhibidores de SGLT2, notablemente sin un impacto importante en el riesgo de amputación.
Esto subraya el valor clínico de los inhibidores de SGLT2 en pacientes con EAP, una población con un riesgo cardiovascular excepcionalmente alto que históricamente ha estado infrarrepresentada en los principales ensayos clínicos.
Se justifica la realización de un ensayo clínico aleatorizado específico que incluya pacientes con enfermedad arterial periférica como población de estudio principal para confirmar estas observaciones y definir mejor las estrategias de tratamiento óptimas en este grupo de alto riesgo.
Palabras clave: amputación, resultado renal, inhibidores de SGLT2, enfermedad arterial periférica, metaanálisis, resultado cardiovascular.
* Hu C, Ernst M, Snelling R, Ye Q, Paneni F, Zelniker TA, Szabo GT, Pokreisz P, Kiss A, Podesser BK. Cardiovascular, limb, and kidney effects of SGLT2 inhibitors in patients with peripheral artery disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trial data. Cardiovasc Diabetol. 2026 May 17. doi: 10.1186/s12933-026-03207-y. Epub ahead of print. PMID: 42144626.
