Efectos de los inhibidores de PCSK9 sobre la morfología del ateroma coronario en pacientes con enfermedad arterial coronaria tratados con estatinas
Investigadores que se desempeñan en instituciones médicas de EEUU realizaron un metaanálisis y una revisión sistemática de publicaciones indexadas con anterioridad, con el propósito de evaluar los efectos sobre el ateroma coronario en pacientes con enfermedad arterial coronaria ya tratados con estéticas con la adición de imhibidores de PCSK9*.
Los inhibidores de la PCSK9 son medicamentos avanzados que reducen de forma drástica el colesterol malo (c-LDL) en la sangre.
Los fármacos principales de este grupo son:
Evolocmab (Repatha): Es un anticuerpo monoclonal inyectable que bloquea la proteína PCSK9. Se administra por vía subcutánea cada dos semanas o una vez al mes.
Alirocumab (Praluent): Es otro anticuerpo monoclonal inyectable con un mecanismo similar. También se aplica mediante inyección subcutánea cada dos semanas.
Inclisirán: Es un fármaco basado en ARN de interferencia pequeño. Detiene la síntesis de la proteína PCSK9 en el hígado y se administra mediante inyecciones semestrales.
Estas drogas bloquean o reducen la acción de la enzima PCSK9, la cual destruye los receptores de colesterol en el hígado.
Al haber más receptores disponibles, el hígado elimina una mayor cantidad de colesterol LDL de la circulación sanguínea.
Consiguen descensos del c-LDL entre un 50% y un 70%
Introduciendo el tema, los autores plantearon que las estatinas condujeron a reducciones significativas en la incidencia y mortalidad de la enfermedad arterial coronaria (EAC), aunque sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial.
La progresión de la placa aterosclerótica juega un papel central en los eventos cardiovasculares adversos.
Las estatinas y la ezetimiba estabilizan las placas coronarias al reducir el volumen del ateroma y aumentar el grosor de la capa fibrosa.
Sin embargo, persiste un riesgo cardiovascular residual considerable, lo que impulsa el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos como los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (inhibidores de PCSK9/PCSK9i).
Al aumentar la disponibilidad del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDL-C), los PCSK9i reducen el LDL-C y disminuyen los eventos cardiovasculares adversos mayores.
Las estatinas mejoran las características del ateroma, pero los efectos directos de los inhibidores de PCSK9 sobre la morfología de la placa coronaria no se han descrito bien.
Algunos ensayos recientes han explorado si los inhibidores de PCSK9 confieren beneficios adicionales al tratamiento con estatinas en la estabilización y regresión de la placa cuando se evalúan mediante modalidades de imagen intracoronaria.
La imagen intracoronaria mediante tomografía de coherencia óptica (OCT) y ultrasonido intravascular (IVUS) proporciona evaluaciones detalladas de la composición y morfología de la placa, ofreciendo información crucial sobre los efectos terapéuticos en el volumen del ateroma, el grosor de la capa fibrosa y el contenido lipídico.
A tales efectos, realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis para evaluar los efectos de los inhibidores de PCSK9, en combinación con estatinas, sobre la morfología del ateroma coronario en comparación con la monoterapia con estatinas.
Se buscó determinar si los inhibidores de PCSK9 producen cambios más favorables en las características clave del ateroma.
Reiterando lo expresado, los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9i) reducen los eventos cardiovasculares adversos cuando se añaden a las estatinas, pero sus efectos sobre la morfología de la placa coronaria aún no están suficientemente definidos.
Se realizaron búsquedas en PubMed a través de MEDLINE, Cochrane CENTRAL, Scopus y Web of Science para identificar ensayos controlados aleatorios que compararan los efectos de los inhibidores de PCSK9 más estatinas frente a las estatinas solas sobre la morfología del ateroma coronario en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias, incluyendo el volumen total de ateroma (VTA), el porcentaje de volumen de ateroma (VPA), el grosor de la capa fibrosa (GCF), el área luminal mínima (ALM), el arco lipídico máximo (ARLM) y los parámetros lipídicos.
Se utilizaron modelos de efectos aleatorios para agrupar las diferencias de medias (DM).
De 1472 resúmenes revisados, ocho ensayos controlados aleatorios ( n = 1898; PCSK9i + estatina n = 950; estatinas solas n = 948) cumplieron los criterios de inclusión con un seguimiento medio de 59,4 ± 21,4 semanas.
En comparación con las estatinas solas, PCSK9i más estatinas aumentó FCT -espesor de la capa fibrosa- (DM 26,48 µm, IC del 95 % 14,00 a 38,96) y redujo MLArc -arco lipídico máximo- (DM -16,97°, IC del 95 % -30,90 a -3,04).
En los estudios de IVUS, PCSK9i redujo PAV -porcentaje de volumen de ateroma- (DM -0,86 %, IC del 95 % -1,16 a -0,55) y VTA (DM -8,95 mm 3 , IC del 95 % -15,81 a -2,10); MLA no difirió.
Los inhibidores de PCSK9 también produjeron mayores reducciones en el colesterol LDL, el colesterol total, el colesterol no-HDL, los triglicéridos, la ApoB y la Lp(a), con un modesto aumento en el colesterol HDL.
Al someter a discusión los resultados señalados, los autores afirmaron que en esta revisión sistemática y metaanálisis de ocho ECA con 1898 participantes, la adición de inhibidores de PCSK9 al tratamiento con estatinas produjo cambios favorables significativos en la morfología de la placa coronaria y los parámetros lipídicos.
Los resultados de las pruebas de imagen mostraron consistentemente estabilización de la placa, con aumentos en el grosor de la placa funcional (FCT, functional plate thickness), reducciones en el volumen arterial pulmonar (PAV, pulmonary arterial volume) y el volumen arterial total (TAV, total arterial volume), y mejoras en el área luminal mínima en la arteria coronaria (MLArc) con el uso de inhibidores de PCSK9 en comparación con las estatinas solas.
El tratamiento con inhibidores de PCSK9 también produjo mayores reducciones en el colesterol LDL, el colesterol total, el colesterol no-HDL, la apolipoproteína B (ApoB), los triglicéridos y la lipoproteína a (Lp(a)), junto con aumentos moderados en el colesterol HDL.
Estos hallazgos sugieren que la reducción intensiva de lípidos con inhibidores de PCSK9 puede estar asociada con cambios favorables en la morfología y composición de la placa.
Cambios en la morfología del ateroma
La evolución de un ateroma coronario inestable comienza con un engrosamiento intimal patológico de una arteria coronaria.
El engrosamiento intimal consiste en células de músculo liso (CML) con áreas focales donde éstas son reemplazadas por matriz extracelular (MEC) intercalada con lípidos y colesterol.
Cuando los macrófagos infiltran esta área, el engrosamiento intimal se transforma en fibroateromas ricos en un núcleo necrótico lleno de lípidos.
A medida que la lesión progresa, el contenido de MEC disminuye mientras que el contenido de lípidos aumenta, formando finalmente un gran núcleo necrótico.
Del mismo modo, la gruesa capa fibrosa de un fibroateroma temprano se transforma en un fibroateroma de capa delgada.
Finalmente, las placas avanzadas se rompen, causando trombosis y precipitando un SCA.
Las imágenes intracoronarias como la OCT y la IVUS proporcionan una ventana a esta progresión, revelando capas fibrosas delgadas, núcleos necróticos e infiltración de macrófagos, características que corresponden a aumentos en PAV y TAV; su uso ha demostrado superioridad sobre los procedimientos guiados por angiografía para el dimensionamiento, la expansión y los resultados clínicos de los stents, y ha servido como una herramienta sensible para detectar los efectos modificadores de la enfermedad de la inhibición de PCSK9.
En este análisis, la terapia con inhibidores de PCSK9 aumentó consistentemente el FCT en todos los estudios incluidos, lo que refleja una estabilización de la placa biológicamente significativa.
Sin embargo, la regresión de la placa en sí misma es solo un marcador indirecto de aterosclerosis y no evidencia directa de beneficio clínico en la EAC.
Al mismo tiempo, la evidencia emergente sugiere que PCSK9 influye en la aterosclerosis más allá de la reducción del LDL-C, a través de vías que involucran inflamación, captación de lípidos por macrófagos y transporte de colesterol por células de músculo liso.
Los beneficios vasculares de los inhibidores de PCSK9 se extienden a vasos no coronarios.
Los estudios FOURIER y ODYSSEY Outcomes demostraron que la reducción del colesterol LDL con inhibidores de PCSK9 se correlacionó con reducciones en el ictus isquémico.
Los efectos estabilizadores de la placa observados aquí proporcionan plausibilidad biológica para estos beneficios cerebrovasculares.
Esto se refleja en la Guía de Prevención Primaria del Ictus de 2024, que asigna una recomendación de Clase IIb a los inhibidores de PCSK9 cuando se requiere una reducción adicional del colesterol LDL o las estatinas no se toleran.
Cambios en el perfil lipídico
La eficacia hipolipemiante de los inhibidores de PCSK9 se observó en el ensayo FOURIER, donde evolocumab redujo el C-LDL de 92 mg/dL a 30 mg/dL y disminuyó los MACE en un 15 % durante 2,2 años.
Los resultados de ODYSSEY demostraron reducciones en los eventos isquémicos recurrentes y la mortalidad por todas las causas en pacientes post-SCA tratados con alirocumab.
Los hallazgos de este estudio amplían estos resultados al vincular las reducciones intensivas del C-LDL con la regresión y estabilización medibles del ateroma coronario, lo que proporciona información mecanicista sobre el beneficio clínico.
A pesar de la terapia con estatinas de base, la terapia con inhibidores de PCSK9 en este metaanálisis produjo reducciones absolutas del C-LDL de ∼50 mg/dL y mejoras consistentes en otros parámetros lipídicos.
Estas reducciones superan las observadas con ezetimiba y explican directamente la regresión incremental de la placa observada.
Las guías actuales respaldan el uso de PCSK9i para pacientes con un riesgo muy alto de ASCVD (por sus siglas en inglés de enfermedad cardiovascular aterosclerótica) que no alcanzan los objetivos de LDL-C con estatinas toleradas al máximo, y la Guía de SCA de 2025 proporciona una recomendación de Clase IIa para agregar PCSK9i en pacientes con SCA con LDL-C de 55 a 69 mg/dL.
La EAC puede desarrollarse debido a factores de riesgo distintos del LDL-C elevado, como la genética, la inflamación o el Lp(a) elevado.
Las variantes de pérdida de función de PCSK9 confieren reducciones de por vida en el LDL-C y hasta un 88% de reducción en el riesgo de ASCVD.
El estudio ATHEROMA-IVUS demostró que los niveles circulantes de PCSK9 estaban linealmente asociados con la carga del núcleo necrótico independientemente del LDL-C o el uso de estatinas.
El ApoB elevado refleja la carga total de partículas aterogénicas y se correlaciona más fuertemente con el riesgo de ASCVD que el LDL-C solo, mientras que el Lp(a) ahora se reconoce como un factor causal basado en la aleatorización mendeliana y datos epidemiológicos a gran escala.
Este análisis mostró reducciones significativas en ApoB y Lp(a) con PCSK9i, cambios que no se logran típicamente con estatinas.
Las estatinas afectan mínimamente a la Lp(a), mientras que los inhibidores de PCSK9 la reducen en un 20-30%, lo que ofrece un potencial terapéutico significativo en pacientes de alto riesgo con niveles elevados de Lp(a).
Los estudios futuros deberían aclarar si los cambios observados en las imágenes se traducen en reducciones sostenidas de los eventos clínicos, definir la durabilidad de la estabilización de la placa después de la interrupción del tratamiento y estandarizar los protocolos de imágenes y los intervalos de seguimiento.
La investigación de implementación que aborda el acceso, la adherencia y el costo puede ayudar a determinar la mejor manera de implementar los inhibidores de PCSK9 en pacientes con riesgo residual a pesar de la terapia con estatinas.
La evidencia temprana del ensayo de fase II PURSUIT de un inhibidor oral de PCSK9 y los resultados provisionales del ensayo de fase III CORALreef Outcomes que involucra el agente oral enlicitide sugieren que la inhibición oral efectiva de PCSK9 pronto podría ser factible, lo que potencialmente aumentaría el acceso.
Los autores advirtieron acerca de qué deben considerarse varias limitaciones al interpretar estos hallazgos.
Primero, los estudios incluidos variaron en la duración del seguimiento clínico y de imágenes (12-78 semanas) y en el tamaño de la muestra; y si bien abarcaron tres continentes, al considerar cada estudio, seis de los ocho estudios se limitaron a cohortes de población específicas y homogéneas geográficas.
Estos factores pueden haber introducido la heterogeneidad significativa observada en algunas de las características clave del ateroma reportadas en este análisis.
Se realizó un análisis de subgrupos y de sensibilidad para abordar la heterogeneidad como se informó anteriormente.
Segundo, los ensayos reclutaron pacientes con enfermedad coronaria establecida en tratamiento con estatinas de alta intensidad, lo que limita la generalización a poblaciones de menor riesgo (como para la prevención primaria) o individuos que no han recibido estatinas.
Tercero, la falta de datos individuales de los pacientes impidió el ajuste por posibles factores de confusión (por ejemplo, adherencia, cambios en el estilo de vida).
Finalmente, si bien el uso de inhibidores de PCSK9 mostró una mejora significativa en los parámetros del ateroma con significación estadística, los efectos a largo plazo de los cambios en la placa sobre los resultados clínicos objetivos (por ejemplo, infarto de miocardio, mortalidad) aún deben estudiarse completamente, ya que los ensayos incluidos se centraron en criterios de valoración indirectos de los parámetros del ateroma y los valores lipídicos
.
Como conclusión los autores subrayaron que la adición de inhibidores de PCSK9 al tratamiento con estatinas en pacientes con enfermedad coronaria se asoció con cambios favorables en la composición coronaria y el perfil lipídico en comparación con las estatinas solas.
Palabras clave: inhibidores de PCSK9;Arteriopatía coronaria; Morfología de la placa aterosclerótica; Porcentaje de volumen de ateroma; Espesor de la capa fibrosa; tomografía de coherencia óptica; Ecografía intravascular
* Thakurathi P, Kim AS, Nanna MG, Dahal K, Aryal SS, Pack Q, Kalra DK, McKay RG, Thompson PD, Goldsweig AM. Effects of PCSK9 inhibitors on coronary atheroma morphology in patients with coronary artery disease treated with statins: a meta-analysis and systematic review. Am J Prev Cardiol. 2026 Jun 29;30:101717. doi: 10.1016/j.ajpc.2026.101717. PMID: 42827838; PMCID: PMC13632030.
