Efectos de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 sobre los resultados cardiovasculares en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Investigadores taiwaneses realizaron una revisión sistemática, metaanálisis y análisis secuencial de ensayos controlados aleatorizados con el propósito de evaluar los efectos de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 sobre los resultados cardiovasculares en la EPOC, y publicaron sus observaciones en la edición de mayo de 2026 del Journal of International Medical Research*.
Esta publicación será hoy comentada en la NOTICIA DEL DÍA.
En la introducción al análisis general de los datos recolectados, los autores señalaron que la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad crónica de las vías respiratorias tratable, caracterizada por una limitación persistente del flujo aéreo acompañada de inflamación.
A pesar de los avances en su tratamiento, la EPOC sigue representando una importante carga para la salud mundial, afectando a millones de personas en todo el mundo y contribuyendo sustancialmente a las tasas de morbilidad y mortalidad.
Además de causar deterioro respiratorio, la EPOC se reconoce cada vez más como un trastorno multisistémico complejo, frecuentemente acompañado de comorbilidades como la insuficiencia cardíaca (IC) y la diabetes mellitus (DM), las cuales empeoran considerablemente los resultados clínicos.
La evidencia emergente sugiere que representa un fenotipo cardiometabólico de alto riesgo distinto.
Los pacientes con EPOC presentan un riesgo considerablemente mayor de desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV), incluyendo insuficiencia cardíaca (IC), en comparación con aquellos que no la padecen.
Este riesgo adicional se debe a factores de riesgo comunes, como el tabaquismo, así como a mecanismos fisiopatológicos superpuestos, como la inflamación sistémica crónica, el estrés oxidativo y el envejecimiento biológico acelerado.
Además, la hipoxia persistente y la activación inflamatoria en la EPOC pueden exacerbar aún más la disfunción endotelial y aumentar la susceptibilidad a eventos cardiovasculares agudos y a la mortalidad.
La coexistencia de diabetes mellitus (DM) amplifica aún más este riesgo, ya que la hiperglucemia y la desregulación metabólica contribuyen a resultados pulmonares y cardiovasculares adversos, incluyendo un mayor riesgo de exacerbaciones agudas.
Por lo tanto, el manejo eficaz de la multimorbilidad es fundamental para mejorar el pronóstico general y la calidad de vida de estos pacientes.
Sin embargo, el manejo de la EPOC con múltiples comorbilidades suele complicarse por la polifarmacia, lo que aumenta el riesgo de incumplimiento terapéutico, interacciones farmacológicas y reacciones adversas a los medicamentos.
En la práctica clínica, el uso de ciertas terapias cardiovasculares, como los betabloqueantes, sigue siendo un desafío debido a la preocupación por sus efectos respiratorios.
En consecuencia, existe una creciente necesidad de identificar estrategias terapéuticas que puedan abordar simultáneamente los procesos de enfermedad pulmonar y cardiovascular para reducir la carga del tratamiento y mejorar los resultados clínicos.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) están bien establecidos como terapias de primera línea para la diabetes mellitus y han demostrado sólidos efectos protectores cardiovasculares y renales, particularmente en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Cabe destacar que sus beneficios se extienden más allá del control glucémico, lo que sugiere efectos pleiotrópicos que involucran vías antiinflamatorias, metabólicas y hemodinámicas.
Dadas estas propiedades, los iSGLT2 podrían representar una opción terapéutica prometedora para pacientes con EPOC y comorbilidades cardiometabólicas.
Sin embargo, aún no se ha caracterizado suficientemente si estos beneficios se traducen en mejores resultados cardiovasculares, especialmente en la población con EPOC.
Estudios recientes han explorado el papel potencial de los inhibidores de SGLT2 en la EPOC.
Los análisis poblacionales han sugerido que estos inhibidores podrían reducir el riesgo de exacerbaciones graves en comparación con otros agentes hipoglucemiantes en pacientes con EPOC y diabetes mellitus coexistentes.
Además, los análisis post hoc y preespecificados de los principales ensayos sobre insuficiencia cardíaca, incluidos DAPA-HF y DELIVER, han demostrado beneficios cardiovasculares consistentes de la dapagliflozina, independientemente de la presencia de EPOC.
Sin embargo, los hallazgos no han sido del todo consistentes en todos los fármacos, ya que los análisis de subgrupos del ensayo EMPA-REG OUTCOME no demostraron beneficios similares en pacientes con EPOC, excepto en los resultados renales.
Dada la actual ausencia de ensayos clínicos aleatorizados específicos para la población con EPOC, un marco de metaanálisis riguroso constituye una importante alternativa para la generación de evidencia.
Esta metodología permite una síntesis refinada de la evidencia comparativa y ofrece un medio sistemático para abordar cuestiones clínicamente relevantes, además de permitir una interpretación cautelosa de los efectos combinados sin sobreestimar la superioridad terapéutica.
Es importante destacar que los análisis combinados de subgrupos de EPOC derivados de grandes ensayos de resultados cardiovasculares pueden proporcionar información adicional más allá de los metaanálisis generales que no tienen en cuenta los perfiles de riesgo específicos de la enfermedad.
Por lo tanto, se realizó una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados (ECA), incorporando el análisis secuencial de ensayos (AST), para evaluar exhaustivamente los efectos cardiovasculares de los inhibidores de SGLT2 en pacientes con EPOC.
Reiterando lo expresado de manera sintética, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (CO-SG2) se utilizan ampliamente en el tratamiento de la diabetes mellitus y han demostrado importantes efectos protectores cardiovasculares y renales, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Sin embargo, su impacto en los resultados cardiovasculares en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) aún no se ha caracterizado completamente.
Por lo tanto se realizó una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados para evaluar la eficacia y la seguridad de los inhibidores del CO-SG2 en pacientes con EPOC.
El resultado primario fue el resultado cardiovascular compuesto (definido como mortalidad cardiovascular y hospitalización total por insuficiencia cardíaca).
Los resultados secundarios incluyeron la mortalidad por todas las causas, la muerte cardiovascular, la hospitalización por insuficiencia cardíaca y los eventos adversos.
Con tales fines, se incluyeron tres ensayos controlados aleatorizados con 1986 pacientes con EPOC; en total, 1113 pacientes recibieron tratamiento con inhibidores del CO-SG2 y 873 recibieron placebo.
En comparación con el placebo, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 redujeron significativamente el riesgo del evento cardiovascular combinado (cociente de riesgos, 0,76; intervalo de confianza del 95%: 0,65-0,87; p < 0,001) y la hospitalización por insuficiencia cardíaca (cociente de riesgos, 0,69; intervalo de confianza del 95%: 0,58-0,83; p < 0,001).
Si bien no fueron estadísticamente significativos, se observaron tendencias hacia una menor mortalidad por todas las causas (cociente de riesgos, 0,89; intervalo de confianza del 95%: 0,73-1,08; p = 0,23) y muerte cardiovascular (cociente de riesgos, 0,96; intervalo de confianza del 95%: 0,74-1,24; p = 0,73).
La incidencia de eventos adversos fue comparable entre ambos grupos.
Sometiendo a discusión las observaciones realizadas los autores plantearon que este estudio demostró que el uso de inhibidores de SGLT2 se asocian con mejores resultados cardiovasculares en pacientes con EPOC, incluyendo una reducción del 24 % en los resultados cardiovasculares combinados y una reducción del 31 % en la hospitalización por insuficiencia cardíaca.
Si bien la reducción de la mortalidad por todas las causas no alcanzó significación estadística, la ausencia de heterogeneidad (I² = 0 %) sugiere una tendencia consistente de neutral a favorable en todos los estudios.
Estos hallazgos indican que los inhibidores de SGLT2 no confieren un riesgo adicional de mortalidad en esta población y podrían proporcionar un beneficio en la supervivencia; estas asociaciones justifican una mayor investigación.
En los análisis de subgrupos, se observó una reducción estadísticamente significativa en los resultados en el subgrupo de dapagliflozina.
Sin embargo, este hallazgo debe interpretarse con precaución.
La comparación entre los fármacos fue indirecta y se basó en un número limitado de estudios con tamaños de muestra desiguales.
Por lo tanto, la significación observada probablemente refleja diferencias en los datos disponibles más que una verdadera superioridad farmacológica.
Estos resultados subrayan la importancia de distinguir los hallazgos específicos de cada fármaco de los efectos de clase más amplios en el contexto de las enfermedades cardiometabólicas.
Los hallazgos son consistentes con la sólida evidencia de grandes ensayos clínicos aleatorizados que demuestran que los inhibidores de SGLT2 reducen el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia cardíaca, independientemente del control glucémico.
Además, un metaanálisis previo que examinó los resultados cardiovasculares en poblaciones con EPOC informó tendencias similares.
Sin embargo, dicho análisis carecía de componentes metodológicos clave, como el registro del protocolo, la evaluación exhaustiva del sesgo y el análisis secuencial de ensayos (TSA).
Al incorporar estos elementos, este estudio proporciona una síntesis más rigurosa y fiable de la evidencia disponible.
La EPOC se reconoce cada vez más como un factor de riesgo independiente para resultados cardiovasculares adversos.
Ensayos a gran escala han demostrado que la EPOC se asocia con un mayor riesgo de hospitalizaciones cardiovasculares y no cardiovasculares en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Además, la evidencia emergente del mundo real sugiere que el inicio de los inhibidores de SGLT2 puede reducir las hospitalizaciones generales y las relacionadas con la EPOC.
Si bien este análisis demostró una reducción significativa de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, no se pudieron evaluar las hospitalizaciones no cardiovasculares debido a la disponibilidad limitada de datos en los ensayos incluidos.
Además de los resultados cardiovasculares, los inhibidores de SGLT2 pueden ejercer efectos beneficiosos sobre la progresión de la enfermedad pulmonar.
Estudios observacionales han sugerido reducciones en las exacerbaciones de la EPOC entre los usuarios de inhibidores de SGLT2 en comparación con los pacientes que utilizan otras terapias hipoglucemiantes.
Sin embargo, los resultados respiratorios clave, incluida la frecuencia de las exacerbaciones, la función pulmonar (p. ej., volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1)) y los resultados informados por los pacientes, no se informaron de manera consistente en los ensayos incluidos y no pudieron analizarse en el estudio.
Por lo tanto, si bien los hallazgos sugieren beneficios potenciales más allá de la protección cardiovascular, estos efectos requieren una mayor validación en estudios específicos centrados en el sistema respiratorio.
Desde una perspectiva clínica, el uso de inhibidores de SGLT2 en pacientes con EPOC se basa principalmente en indicaciones establecidas como la diabetes mellitus (DM) y la insuficiencia cardíaca (IC).
Por lo tanto, los datos sobre pacientes con EPOC sin DM son limitados.
Esto impidió una evaluación directa de si los beneficios observados son independientes del estado glucémico.
Sin embargo, la evidencia disponible en la práctica clínica sugiere que la reducción de la estancia hospitalaria asociada al uso de inhibidores de SGLT2 puede ocurrir independientemente de la presencia de DM o IC, aunque estos hallazgos deben interpretarse con cautela.
Además, el análisis de interacción no mostró diferencias significativas en los efectos del tratamiento entre pacientes con y sin EPOC, lo que sugiere que la eficacia y seguridad relativas de los inhibidores de SGLT2 se mantienen, independientemente de la presencia de EPOC.
Es importante destacar que estos hallazgos no establecen efectos específicos de la EPOC, pero respaldan la generalización de los beneficios del uso de inhibidores de SGLT2 en pacientes con multimorbilidad.
Desde un punto de vista mecanicista, los beneficios observados de los inhibidores de SGLT2 en pacientes con EPOC podrían explicarse por la superposición de vías cardiometabólicas e inflamatorias.
La EPOC y la DM comparten una fisiopatología bidireccional caracterizada por inflamación sistémica, estrés oxidativo y desregulación metabólica.
La activación del eje AGE/RAGE (vía de señalización molecular responsable de generar inflamación crónica y estrés oxidativo en el cuerpo debida a productos finales de glicación avanzada) y la señalización del factor nuclear kappa-B (NF-κB) contribuyen a la disfunción endotelial y al deterioro de la reparación tisular, mientras que la supresión de la señalización de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K)/proteína quinasa-B (PKB/Akt) exacerba aún más la lesión celular.
En la EPOC, la hipoxia crónica, la hiperinsuflación pulmonar y el estrés oxidativo promueven colectivamente la rigidez arterial y la aterosclerosis.
A su vez, la disfunción cardiovascular, en particular el deterioro del ventrículo izquierdo, puede empeorar la función pulmonar y la capacidad de ejercicio, creando un círculo vicioso de interacción cardiopulmonar.
Los datos experimentales emergentes también sugieren que los inhibidores de SGLT2 ejercen efectos antiinflamatorios y antioxidantes directos, incluida la modulación de las citoquinas. producción, reactividad de las vías respiratorias, e inhibición del NLRP3 e inhibición del inflamasoma NLRP3.
En conjunto, estos mecanismos proporcionan plausibilidad biológica a los beneficios clínicos observados.
Deben reconocerse varias limitaciones.
En primer lugar, solo se incluyeron tres ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y ningún estudio observacional cumplió los criterios de inclusión, lo que limita el alcance de los análisis de subgrupos.
En segundo lugar, no se dispuso de resultados importantes específicos de la EPOC, como las tasas de exacerbación, los parámetros de la función pulmonar, la gravedad de la enfermedad y los resultados informados por los pacientes.
En tercer lugar, no fue posible evaluar completamente variables clínicas detalladas, como el subtipo de insuficiencia cardíaca, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), los niveles de péptidos natriuréticos, el control glucémico y las terapias de base, debido a la insuficiencia de datos.
Finalmente, los estudios incluidos evaluaron únicamente dapagliflozina y empagliflozina; por lo tanto, la generalización de estos hallazgos a otros inhibidores de SGLT2 requiere mayor investigación.
Como conclusiones, los autores plantean que este estudio proporciona evidencia que demuestra que los inhibidores de SGLT2 se asocian con una reducción en los resultados cardiovasculares combinados y la hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con EPOC, independientemente de la presencia de diabetes mellitus o insuficiencia cardíaca.
Aunque no se observó una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad, la tendencia constante de neutral a favorable sugiere un beneficio en la supervivencia sin un aumento del riesgo.
Es importante destacar que el uso de inhibidores de SGLT2 no se asoció con la aparición de eventos adversos que afectaran la seguridad general del paciente, lo que respalda su aplicabilidad clínica en pacientes con EPOC y multimorbilidad.
El análisis secuencial de ensayos (TSA) indicó además que la evidencia que respalda el resultado primario es suficiente y sólida.
Estos hallazgos posicionan el uso de inhibidores de SGLT2 como una posible terapia modificadora cardiopulmonar en pacientes con EPOC, que sirve de puente entre el manejo de la enfermedad cardiovascular y respiratoria.
Sin embargo, dada la limitada disponibilidad de indicadores clínicos específicos para la EPOC, incluidas las tasas de exacerbación y los parámetros de función pulmonar (p. ej., FEV1), el impacto de los inhibidores de SGLT2 en los resultados respiratorios sigue sin estar claro.
Se justifican estudios adicionales a gran escala, centrados en la EPOC, para aclarar su papel en esta población.
* Lin CC, Sung HL, Huang PY, Lai CC, Wei YF, Fu PK. Effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors on cardiovascular outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: A systematic review, meta-analysis, and trial sequential analysis of randomized controlled trials. J Int Med Res. 2026 May;54(5):3000605261452493. doi: 10.1177/03000605261452493. Epub 2026 May 31. PMID: 42219239.
