El factor de diferenciación del crecimiento plasmático-15 se asocia con eventos cardiovasculares en pacientes hospitalizados por exacerbación aguda de EPOC
Investigadores de Dinamarca, Bélgica y el Reino Unido llevaron adelante un ensayo controlado y aleatorizado que fue publicado en la edición del 7 de enero de 2026 de Scientific Reports, cuyo propósito fue analizar el rol de biomarcadores circulantes como predictores de eventos cardiovasculares en pacientes portadores de EPOC, en el contexto de exacerbaciones de la patología de base*.
Introduciéndose en la temática, los autores indicaron que la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) no solo supone una carga respiratoria importante, sino que también contribuye de forma crítica a la morbilidad y mortalidad cardiovascular.
El riesgo es alto durante las exacerbaciones agudas de la EPOC (AECOPD, por sus siglas en inglés de acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease), con un aumento de casi cuatro veces en los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, por sus siglas en inglés de major adverse cardiovascular events) en comparación con los períodos sin exacerbaciones.
Este riesgo es más pronunciado durante los primeros 30 días posteriores a la exacerbación, pero permanece elevado durante el año siguiente.
Estos hallazgos subrayan la importancia de las estrategias integradas de atención cardiopulmonar y resaltan la necesidad de desarrollar herramientas pronósticas para estratificar el riesgo cardiovascular y guiar la toma de decisiones clínicas.
Dos biomarcadores potenciales son de interés en este contexto:
* el factor de diferenciación de crecimiento-15 (GDF-15), una citocina que responde al estrés, y
* Syndecan-1, un marcador de disfunción endotelial.
Syndecan-1 es un nuevo marcador inflamatorio y puede estar asociado no solo con la función pulmonar y la AECOPD, sino también con el riesgo de mortalidad después de MACE.
Asimismo, se ha sugerido que GDF-15 es un marcador pronóstico para MACE y mortalidad por todas las causas y los niveles elevados también se han asociado con un mayor riesgo de exacerbaciones y mortalidad en la EPOC.
Este estudio tuvo como objetivo determinar la asociación entre las concentraciones plasmáticas de GDF-15 y Syndecan-1 y el resultado combinado de MACE o mortalidad por todas las causas durante un período de 5 años en pacientes hospitalizados con AECOPD.
La hipótesis de los autores era que los individuos con una mayor concentración de GDF-15 y/o Syndecan-1 durante una AECOPD tenían un mayor riesgo de experimentar MACE o mortalidad por todas las causas en comparación con aquellos con niveles más bajos.
Reiterando lo dicho, los pacientes con exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EAEPOC) presentan un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (ECA) y muerte.
El factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF-15), un marcador de estrés celular e inflamación, y el sindecan-1, un marcador de disfunción endotelial, se han sugerido como biomarcadores pronósticos plasmáticos para los ECA.
El objetivo fue evaluar su asociación con un resultado combinado de ECA o mortalidad por cualquier causa durante un período de 5 años.
Este subestudio se integró en el ensayo controlado aleatorizado «Reducción de corticosteroides en la EPOC» (CORTICO-COP), que investigó los efectos de la terapia con corticosteroides guiada por eosinófilos en pacientes hospitalizados con exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EAEPOC).
Se incluyó en este análisis a un total de 299 pacientes hospitalizados con EAEPOC.
Se midieron las concentraciones plasmáticas basales del factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF-15) y del sindecan-1, que se almacenaron en un biobanco para su posterior análisis.
El resultado primario fue MACE o mortalidad por todas las causas, los resultados secundarios incluyeron insuficiencia cardíaca, re-AECOPD y mortalidad por todas las causas.
Los cocientes de riesgos instantáneos (HR) entre los niveles bajos y altos de biomarcadores se ajustaron por edad, tabaquismo, sexo, clase GOLD e insuficiencia renal.
Se informó el área bajo la curva operativa del receptor (AUC) para cada modelo después de 6 meses y dos años respectivamente.
Entre los 299 pacientes hospitalizados con AECOPD incluidos en este subestudio del ensayo controlado aleatorizado de reducción de CORTICOsteroides en EPOC (CORTICO-COP), las concentraciones basales más altas de GDF-15 se asociaron con un mayor riesgo del resultado combinado de MACE o mortalidad por todas las causas (cociente de riesgos instantáneos [HR] 1,68, intervalo de confianza [IC] del 95% 1,16-2,44, p = 0,007), así como la mortalidad por todas las causas sola (HR 1,5, IC del 95% 1,07-2,19, p = 0,02).
El GDF-15 mostró una capacidad discriminante moderada para la supervivencia, con un AUC del 64 % a los 6 meses y del 60 % a los 2 años.
No se observaron asociaciones significativas entre el GDF-15 y la insuficiencia cardíaca o el reingreso hospitalario por enfermedad respiratoria.
Las concentraciones de Syndecan-1 no se asociaron con el criterio de valoración combinado ni con ninguno de los resultados secundarios.
El GDF-15 puede identificar a pacientes con EAEPOC con riesgo de MACE y mortalidad por cualquier causa.
El Syndecan-1 no tiene valor predictivo en pacientes con EAEPOC.
Sometiendo a discusión los hallazgos señalados, los autores señalaron que entre los pacientes hospitalizados con EAEPOC, aquellos con altas concentraciones de GDF-15 presentaron un mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares graves (MACE) o mortalidad por cualquier causa.
Sin embargo, no se observó una asociación similar con el sindecan-1.
Ni la insuficiencia cardíaca ni la futura EAEPOC se asociaron con el GDF-15 ni con el sindecan-1.
Los hallazgos referidos fueron consistentes con estudios previos que sugirieron que el GDF-15 puede tener valor pronóstico en pacientes con AECOPD, probablemente reflejando su papel como una citocina inducida por estrés estrechamente vinculada a la patología cardiovascular.
La falta de asociación entre el GDF-15 y eventos futuros de AECOPD puede indicar que este biomarcador es más específico de los resultados sistémicos o cardiovasculares en lugar de las exacerbaciones relacionadas con los pulmones.
De hecho, las asociaciones observadas con MACE y mortalidad por todas las causas pueden no ser exclusivas de AECOPD, sino que reflejan la función más amplia del GDF-15 como un marcador de riesgo cardiovascular.
El GDF-15 es una citocina sensible al estrés que pertenece a la superfamilia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β), regulada positivamente por el estrés oxidativo, la inflamación, la hipoxia y la disfunción mitocondrial.
En la patología cardiovascular, el GDF-15 se secreta en respuesta al estiramiento miocárdico y la lesión isquémica, y se ha demostrado que modula la señalización inflamatoria, la apoptosis y la remodelación tisular.
Las concentraciones elevadas de GDF-15 se asocian sistemáticamente con peores resultados en pacientes con insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular, lo que refleja tanto la gravedad de la enfermedad como las respuestas al estrés sistémico.
Estos mecanismos respaldan el hallazgo de que el GDF-15 en pacientes con AEPOC captura principalmente el riesgo cardiovascular sistémico en lugar de los resultados pulmonares específicos.
Esta interpretación está respaldada por sus vínculos establecidos con la edad, la enfermedad renal crónica y otras comorbilidades.
Aunque los modelos utilizados por los autores se ajustaron a estos factores y persistieron las asociaciones con MACE y mortalidad, no se pudo excluir la confusión residual.
En conjunto, estos hallazgos sugirieron que el GDF-15 puede servir como un biomarcador sistémico del estrés cardiovascular con posible utilidad para la estratificación general del riesgo en pacientes con AECOPD, mientras que su papel en la predicción de resultados específicos de la EPOC, como las exacerbaciones, sigue siendo incierto dada la evidencia actualmente limitada y no concluyente.
Aunque algunos estudios también han propuesto su posible utilidad para predecir la EAEPOC, los resultados siguen siendo limitados en tamaño y significación.
Curiosamente, las concentraciones de Syndecan-1 no revelaron asociaciones con ninguno de los resultados en la cohorte analizada.
Si bien algunos estudios han reportado un valor predictivo moderado de Syndecan-1 en la enfermedad cardiovascular así como en pacientes con EPOC, donde se ha demostrado que predice la función pulmonar y la inflamación sistémica, estos hallazgos han llevado a sugerir que Syndecan-1 podría ser una herramienta pronóstica útil para futuras EAEPOC.
Sin embargo, los datos de este estudio no respaldan esta posible asociación.
Una razón para la falta de hallazgos significativos con Syndecan, en comparación con GDF-15, podría quizás deberse a la estabilidad biológica de Syndecan.
Es posible que Syndecan-1, un marcador de desprendimiento endotelial, sea más dinámico y requiera mediciones repetidas o sensibles al tiempo, no solo al inicio, para captar su relevancia pronóstica, o que sea más específico para afecciones que causan un gran daño endotelial, como la sepsis.
El uso de corticosteroides orales durante la hospitalización inicial se produce según la intervención del estudio y podría afectar el riesgo de MACE tras el alta.
Sin embargo, la administración de corticosteroides tras la aleatorización se produce después del inicio del estudio, por lo que ajustar este factor podría generar un sesgo temporal y un sobreajuste al inferir el efecto de los biomarcadores.
Dado que la administración de corticosteroides orales según la intervención se produce después de las muestras de sangre, actúa como mediador entre los biomarcadores y los eventos de interés, en lugar de como factor de confusión, y, por lo tanto, podría inducir a error el efecto de los biomarcadores si se incluye en el modelo.
Si bien sería interesante investigar la asociación entre corticosteroides orales y MACE, esto quedó fuera del alcance de este artículo.
Los estudios futuros deberían explorar estrategias de múltiples marcadores, combinando GDF-15 con biomarcadores cardíacos o pulmonares establecidos, como la troponina o el péptido natriurético tipo b N-terminal (NT-proBNP) para mejorar el rendimiento predictivo y permitir una estratificación de riesgo personalizada.
Una fortaleza de este estudio radicó en su origen como subestudio de un ensayo clínico aleatorio multicéntrico (ECA), que utilizó la recolección estandarizada y oportuna de biomarcadores.
El reclutamiento en tres hospitales centralizados y el uso de protocolos estandarizados para el manejo de datos y muestras redujeron la variabilidad y mejoraron la validez interna.
Si bien la mayoría de las características basales fueron similares en los distintos estratos de biomarcadores, se observaron algunas diferencias, como la edad y la enfermedad renal crónica (ERC).
Estas se tuvieron en cuenta en los análisis multivariables, minimizando así posibles factores de confusión.
Sin embargo, el estudio presentó limitaciones, según la propia evaluación de los autores.
En primer lugar, no todos los pacientes contaban con biomarcadores disponibles y medidos, lo que resultó en un tamaño muestral ligeramente menor, lo cual podría haber sido insuficiente para potenciar el análisis estadístico de Syndecan-1 y el riesgo de MACE.
En segundo lugar, se ajustaron posibles sesgos en los análisis principales.
Sin embargo, los investigadores no pudieron descartar que la confusión residual debida a variables no ajustadas pudiera haber afectado la interpretación de los resultados.
En tercer lugar, reconocieron que las afecciones cardiovasculares preexistentes, como MACE previos, insuficiencia respiratoria e hipertensión pulmonar, representaron factores pronósticos importantes que pudieron influir en los resultados.
Sin embargo, estas variables no se recopilaron sistemáticamente en la cohorte CORTICO-COP y, por lo tanto, no pudieron incorporarse a los modelos multivariables utilizados.
Si bien esto constituyó una limitación, fue alentador que las características basales, incluidos los antecedentes de enfermedad cardiovascular y otras comorbilidades importantes, estuvieran generalmente bien equilibradas entre los estratos de GDF-15 y Syndecan-1.
Esto redujo, pero no eliminó por completo, el riesgo de confusión residual y debió tenerse en cuenta al interpretar los hallazgos.
En cuarto lugar, una limitación de este estudio fue que el GDF-15 se midió solo al inicio del estudio durante la hospitalización por AECOPD.
En pacientes con EPOC con múltiples comorbilidades, el estado clínico y los factores de riesgo pueden cambiar con el tiempo, lo que podría afectar la relevancia de los niveles basales de biomarcadores para eventos que ocurren varios años después.
Sin embargo, la mayoría de los eventos adversos en esta cohorte ocurrieron dentro de los primeros 1-2 años, lo que indicó que el GDF-15 basal proporciona una señal de riesgo temprana significativa.
Estudios futuros con mediciones longitudinales de biomarcadores pueden refinar aún más la predicción del riesgo y proporcionar información sobre los cambios temporales en el pronóstico .
Además, el tamaño relativamente pequeño de la cohorte y la falta de validación interna y externa representaron limitaciones adicionales que pudieron afectar la generalización y la solidez de los hallazgos.
Por último, la capacidad discriminativa del GDF-15 fue solo modesta, pero aún puede proporcionar un valor pronóstico incremental cuando se combina con variables clínicas establecidas u otros biomarcadores como la troponina o el NT-proBNP.
En conclusión, en este estudio de cohorte prospectivo, concentraciones plasmáticas más altas de GDF-15 se asociaron con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) o mortalidad por cualquier causa, así como de mortalidad por cualquier causa en pacientes hospitalizados con EAEPOC, lo que sugirió su valor como biomarcador pronóstico en esta población.
No se encontró asociación entre las concentraciones de Syndecan-1 y los MACE, la mortalidad por cualquier causa, la insuficiencia cardíaca ni la futura EAEPOC.
Estos hallazgos destacan al GDF-15 como un marcador plasmático prometedor para la estratificación del riesgo cardiovascular en pacientes con EAEPOC.
Se requiere mayor investigación para definir umbrales clínicamente significativos y explorar cómo el GDF-15 podría integrarse en los flujos de trabajo clínicos existentes, ya sea como herramienta de triaje durante la hospitalización o para guiar la monitorización cardiovascular a largo plazo en pacientes con EAEPOC.
* Sivapalan P, Ackermann DA, Vognsen AK, Frikke-Schmidt R, Goetze JP, Lappere T, Christoffersen C, Wilcke JT, Ulrik CS, Johansen ND, Andersen MCH, Mathioudakis AG, Vestbo J, Pareek M, Sørensen TB, Jensen JU. Plasma growth differentiation factor-15 is associated with cardiovascular events in patients hospitalized for acute exacerbation of COPD. Sci Rep. 2026 Jan 7;16(1):898. doi: 10.1038/s41598-025-27988-6. PMID: 41495100; PMCID: PMC12783264.
