Inicio temprano intrahospitalario de un inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina en pacientes post-infarto agudo de miocardio con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo
Investigadores taiwaneses realizaron una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados y aleatorizados previamente publicados, con el propósito de analizar la estrategia de iniciar precozmente durante la internación de pacientes cursando un infarto agudo de miocardio acompañado de disfunción sistólica del VI, el suministro de un inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina y difundieron sus observaciones en la edición del 21 de julio de 2026 del Frontiers in Cardiovascular Medicine*.
Esta revisión y metaanálisis serán hoy comentados en la NOTICIA DEL DÍA de CARDIOLATINA.
Los autores introdujeron su ponencia planteando que
la insuficiencia cardíaca (IC) es una complicación frecuente y grave del infarto agudo de miocardio (IAM); además, -agregaron-, una proporción considerable de pacientes experimenta IC de nueva aparición durante el primer año después del alta.
El riesgo es hasta seis veces mayor que el riesgo de infarto de miocardio recurrente, incluso en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) normal o sin insuficiencia cardíaca durante el ingreso inicial,y su aparición sigue siendo un determinante importante de la mortalidad a corto y largo plazo después de un IAM.
Los mecanismos que impulsan la IC después de un IAM son complejos y heterogéneos, lo que hace que la aplicación uniforme de las terapias estándar para la IC sea un desafío y, a veces, insuficiente.
La inflamación, incluyendo la apoptosis y la necrosis, desempeña un papel relevante, promoviendo la remodelación desadaptativa y el desarrollo de insuficiencia cardíaca después de un infarto agudo de miocardio (IAM).
Los procesos inflamatorios también se ven exacerbados por la activación neurohormonal, incluido el RAAS (por sus siglas en inglés de (Renin-Angiotensin-Aldosterone System), y por la actividad insuficiente del péptido natriurético endógeno, lo que conduce a una mayor lesión miocárdica y a una remodelación inadaptada.
Esto puede explicar por qué los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) mostraron eficacia en los pacientes post-IAM.
El inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina (ARNI), que incluye dos componentes (un bloqueador del receptor de angiotensina II y un inhibidor de la neprilisina), actúa sobre estos mecanismos centrales bloqueando simultáneamente el RAAS y aumentando los péptidos natriuréticos, mitigando así la remodelación del ventrículo izquierdo, mejorando la función cardíaca y retrasando la progresión de la insuficiencia cardíaca.
Múltiples ensayos controlados aleatorizados de referencia, incluidos PARADIGM-HF y PIONEER-HF, han demostrado que la terapia con ARNI confiere beneficios clínicos superiores en comparación con IECA/ARA-II en pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada crónica y aguda con fracción de eyección ventricular izquierda reducida (HFrEF)
Sin embargo, los pacientes con disfunción ventricular izquierda de nueva aparición tras un infarto agudo de miocardio fueron generalmente excluidos de estos ensayos, lo que deja una importante laguna de conocimiento sobre la eficacia y la seguridad de los ARNI en esta población.
El ensayo PARADISE-MI, cuyo investigador principal fue el Dr. Eugene Braunwald, la mayor investigación realizada hasta la fecha en el contexto posterior al infarto agudo de miocardio, no demostró una reducción significativa en el resultado compuesto primario con ARNI frente a ramipril, y las guías internacionales actuales, en consecuencia, no proporcionan recomendaciones específicas para el uso de ARNI en pacientes post-IAM con disfunción ventricular izquierda.
Es importante destacar que este ensayo incluyó exclusivamente a pacientes con FEVI <40% y/o congestión pulmonar, dejando una población clínicamente significativa, aquellos con FEVI levemente reducida (40%-49%), sin evidencia específica, a pesar de compartir características fisiopatológicas clave y mantener un riesgo cardiovascular considerable.
Por lo tanto, esta revisión sistemática y metaanálisis se realizó para abordar esta falta de evidencia mediante la evaluación de la eficacia y seguridad del inicio temprano de ARNI en el hospital en pacientes post-IAM con disfunción ventricular izquierda en un espectro más amplio de FEVI, para informar la práctica clínica y orientar el desarrollo de futuras guías.
Reiterando lo dicho a manera de síntesis, vale confirmar que la insuficiencia cardíaca (IC) es una complicación frecuente y grave tras un infarto agudo de miocardio (IAM), especialmente en pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo [fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%] durante la hospitalización.
Si bien el tratamiento con inhibidores del receptor de angiotensina-neprilisina (ARNI) ha demostrado ser beneficioso en la IC crónica, la evidencia que respalda su inicio durante el ingreso por IAM sigue siendo limitada.
Este estudio evaluó sistemáticamente los efectos del inicio temprano del tratamiento con ARNI durante la hospitalización, en comparación con el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA), sobre los resultados cardiovasculares en pacientes post-IAM con disfunción sistólica.
Esta revisión sistemática y metaanálisis se registró prospectivamente en el Registro Internacional Prospectivo de Revisiones Sistemáticas (PROSPERO CRD420251007504).
Se completó una búsqueda exhaustiva el 30 de agosto de 2025.
Se Incluyeron ensayos controlados aleatorizados (ECA) que reclutaron pacientes hospitalizados con IAM con disfunción sistólica (FEVI <50%) que iniciaron terapia con ARNI durante el ingreso índice.
El resultado primario fueron eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), definidos como hospitalización por IC, mortalidad por todas las causas o síndrome coronario agudo recurrente.
Los resultados secundarios incluyeron incidencia de arritmia ventricular, muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular, cambios en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, niveles de NT-proBNP y eventos adversos (EA).
Se realizaron análisis de subgrupos preespecificados y metarregresión.
Se incluyeron doce ECA que comprendían 7539 pacientes (ARNI: n = 3771; IECA/ARA-II: n = 3768), con un seguimiento medio de aproximadamente 6 meses.
El inicio temprano de ARNI en el hospital redujo significativamente los MACE [cociente de riesgos (CR) 0,58; IC del 95 % 0,41–0,83; número necesario para tratar (NNT) ≈ 7] y la arritmia ventricular (CR 0,51; IC del 95 % 0,35–0,75; NNT ≈ 25).
La terapia con ARNI mejoró la FEVI (diferencia media +2,54 %; IC del 95 % +1,34 a +3,75) y redujo los niveles de NT-proBNP (diferencia media −424 pg/ml; IC del 95 % −779 a −68).
Sin embargo, el ARNI se asoció con tasas más altas de eventos adversos (RR 1,16; IC del 95 %: 1,14-1,19), principalmente hipotensión sintomática (RR 1,32; IC del 95 %: 1,20-1,46).
Los resultados fueron consistentes en todos los subgrupos, observándose un mayor beneficio incremental entre los pacientes que se sometieron a una intervención coronaria percutánea primaria exitosa.
Sometiendo a discusión los hallazgos realizados permitió a los autores afirmar que este metaanálisis evaluó la mayor cohorte hasta la fecha de pacientes con disfunción ventricular izquierda tras un infarto agudo de miocardio (IAM), integrando datos de 12 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que compararon la eficacia y seguridad de los ARNI con la terapia convencional.
Sus hallazgos indicaron que iniciar la terapia con ARNI de forma temprana es significativamente más eficaz que el tratamiento estándar para reducir los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), las arritmias ventriculares, mejorar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y disminuir las concentraciones de NT-proBNP, sin aumentar el riesgo de insuficiencia renal o hiperpotasemia.
Sin embargo, aún puede producirse hipotensión sintomática.
Curiosamente, los análisis exploratorios de metarregresión sugirieron una posible interacción entre el éxito de la angioplastia coronaria primaria (PCI) y el efecto terapéutico de los ARNI en comparación con los IECA/ARA-II.
No obstante, dado el número limitado de estudios y el riesgo inherente de sesgo ecológico en los análisis a nivel de estudio, este hallazgo debe considerarse generador de hipótesis y requiere validación prospectiva.
Estos resultados son consistentes con los metaanálisis previos de Xiong et al. y Liu et al., que observaron que la terapia con ARNI atenúa el remodelado del ventrículo izquierdo, mejora la función cardíaca y reduce los eventos cardiovasculares adversos mayores en pacientes post-IAM sometidos a ICP primaria.
Es probable que estos beneficios reflejen el mecanismo dual de ARNI: inhibición simultánea del RAAS y aumento de la actividad del péptido natriurético mediado por neprilisina, que ha demostrado mejoras consistentes en los resultados cardíacos tanto en entornos clínicos como experimentales.
Sin embargo, los metaanálisis previos han examinado predominantemente el uso de ARNI en pacientes con IAM no seleccionados después de una ICP primaria exitosa, dejando importantes lagunas de evidencia para subgrupos de mayor riesgo, particularmente aquellos que no se sometieron a ICP o que presentaron IC sintomática y/o disfunción LV después del IAM.
El ensayo PARADISE-MI fue diseñado específicamente para abordar esta laguna.
Aunque el ensayo confirmó la seguridad de ARNI y demostró una reducción en los eventos recurrentes de IC, no se observó ninguna diferencia significativa en la incidencia de MACE en comparación con ramipril (HR 0,90; IC del 95 % 0,78–1,04; P = 0,17).
Varios factores pueden explicar estos hallazgos, incluido el uso subóptimo de antagonistas del receptor de mineralocorticoides, las diferencias relacionadas con el sexo, la homogeneidad racial de la población estudiada y una proporción sustancial de participantes no revascularizados.
Este metaanálisis de 12 ECA incluyó pacientes post-IAM con disfunción ventricular izquierda independientemente del estado de revascularización.
Sin embargo, la estimación combinada diverge sustancialmente de PARADISE-MI, el ensayo más grande y metodológicamente más riguroso del análisis.
Esta discrepancia probablemente refleja limitaciones a nivel de estudio en ensayos más pequeños: diseños abiertos que introducen sesgo de rendimiento; criterios de valoración clínicos indirectos en lugar de objetivos clínicos duros; y realización predominantemente unicéntrica china susceptible al sesgo de publicación y al efecto de estudio pequeño.
Aunque la exclusión de PARADISE-MI en el análisis de sensibilidad produjo una estimación consistente (RR 0,50; IC del 95 % 0,39–0,64; I2 = 0%), esto debe interpretarse con cautela; su exclusión favorece, como era de esperar, una estimación combinada más homogénea derivada únicamente de ensayos más pequeños con limitaciones metodológicas.
Por consiguiente, es probable que la estimación combinada represente el mejor escenario posible, que no puede generalizarse a todos los pacientes post-IAM, y el estudio PARADISE-MI debería servir de base para la interpretación clínica de estos hallazgos.
Cabe destacar que los beneficios observados de la terapia con ARNI fueron particularmente pronunciados cuando se combinaron con una ICP primaria exitosa, lo que puede explicar en parte los resultados más modestos en PARADISE-MI, donde aproximadamente el 10% de los participantes no se sometieron a revascularización.
En apoyo de estos hallazgos, el trabajo taiwanés previo demostró que la viabilidad miocárdica influye en la respuesta a ARNI, ya que los pacientes con miocardiopatía no isquémica en quienes el miocardio viable se conserva relativamente lograron una mejora significativamente mayor de la FEVI en comparación con aquellos de etiología isquémica, y dicha mejora se asoció de forma independiente con resultados clínicos favorables
En conjunto, estos datos respaldan la hipótesis de que una revascularización exitosa mejora la eficacia de la terapia temprana con ARNI al preservar el miocardio viable y limitar la expansión del infarto, creando así un sustrato favorable para que el ARNI ejerza sus efectos antirremodeadores y neurohormonales.
Además, este metaanálisis identificó una reducción notable en la arritmia ventricular entre los pacientes que recibieron tratamiento con ARNI en comparación con aquellos que recibieron IECA/ARA-II, una observación que no se ha destacado en estudios previos.
Este hallazgo está respaldado por el estudio de Diego, que ha demostrado que el ARNI reduce la muerte cardiovascular y la arritmia ventricular en pacientes con HFrEF con cardiodesfibrilador implantable.
En un contexto posterior a un infarto agudo de miocardio (IAM), un experimento reciente realizado en cerdos demostró que la administración temprana de ARNI disminuyó la probabilidad de arritmia ventricular en los primeros 30 días en un 55%.
El mecanismo podría estar vinculado al papel de ARNI en la reversión del remodelado, la modulación de la respuesta inflamatoria sistémica, la reducción de la deposición de colágeno y la mejora de las propiedades electrofisiológicas de la cicatriz miocárdica.
El momento de inicio del ARNI es un determinante crítico de la eficacia terapéutica, ya que la activación de los fibroblastos miocárdicos, el principal impulsor del remodelado adverso, alcanza su punto máximo durante la primera semana después del IAM y disminuye progresivamente con el tiempo.
En consecuencia, Docherty et al. encontraron que el inicio tardío de ARNI (>3 meses después del IAM) no logró revertir significativamente el remodelado en comparación con valsartán, lo que subraya la importancia de una “ventana de oro” terapéutica durante la hospitalización temprana.
El metaanálisis aquí comentado respalda el inicio temprano de ARNI en el hospital como estrategia para atenuar el remodelado adverso, reducir la fibrosis y restablecer el equilibrio neurohormonal en el manejo posterior al IAM.
Un análisis de subgrupos centrado en los grupos de control, específicamente IECA y ARA II, reveló que los ARNI podrían ser menos ventajosos en comparación con los IECA que con los ARA II, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa.
Este patrón sugiere que los IECA podrían ofrecer mayores beneficios que los ARA II en la insuficiencia cardíaca posterior a un infarto agudo de miocardio.
Se espera que los estudios y ensayos clínicos en curso aclaren los beneficios a largo plazo y la aplicación óptima de los ARNI en este subgrupo, lo que permitirá elaborar guías de tratamiento más precisas.
Aunque el tratamiento con ARNI se asoció con un riesgo significativamente mayor de hipotensión sintomática, las tasas de interrupción del fármaco no difirieron significativamente entre los grupos en el estudio PARADISE-MI, lo que sugiere que la hipotensión en pacientes post-IAM fue en gran medida manejable sin la suspensión definitiva del tratamiento.
De acuerdo con las guías actuales, el ARNI debe iniciarse con la dosis más baja en pacientes hemodinámicamente estables, con un aumento gradual según la tolerancia.
Cuando se presenta hipotensión sintomática, se debe priorizar la reducción de la dosis y la optimización de los agentes vasodilatadores concomitantes antes de considerar la suspensión definitiva del tratamiento.
Este metaanálisis presenta algunas limitaciones.
En primer lugar, diez de los doce ensayos clínicos aleatorizados (ECA) incluidos fueron estudios unicéntricos, predominantemente de instituciones chinas, varios de ellos no enmascarados y publicados en revistas regionales.
Más allá de las limitaciones geográficas, la evidencia metaepidemiológica indica que los ECA unicéntricos no enmascarados sobreestiman sistemáticamente los efectos del tratamiento.
A pesar de que los análisis de subgrupos muestran mejoras similares en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) entre los distintos grupos raciales, la extrapolación a otras poblaciones o regiones sigue siendo tentativa.
En segundo lugar, las diferencias en las poblaciones participantes, los regímenes de medicación y los diseños de estudio contribuyeron a la considerable heterogeneidad observada en el análisis primario.
Si bien se realizaron análisis de subgrupos, análisis de sensibilidad y metarregresión para explorar esta heterogeneidad, no se puede excluir la confusión residual, que podría influir de forma independiente en los resultados.
Dado que el efecto del tratamiento observado en el estudio PARADISE-MI fue sustancialmente menor que la estimación combinada, el NNT derivado de aproximadamente 7 para la reducción de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), aunque numéricamente convincente, probablemente representa un límite superior optimista en lugar de un tamaño del efecto esperado en la práctica clínica habitual.
Por consiguiente, esta estimación requiere mucha precaución y no debe considerarse generalizable a todas las poblaciones posteriores a un infarto agudo de miocardio (IAM).
En tercer lugar, la mayoría de las metarregresiones se analizaron con 10 estudios, lo que podría provocar un sobreajuste del modelo.
La escasa diversidad en las proporciones de ICP primaria entre los estudios incluidos impidió llegar a conclusiones definitivas sobre la interacción sinérgica entre la ICP primaria y la mejora de la FEVI; por lo tanto, este hallazgo debe considerarse exploratorio y requiere validación prospectiva.
En cuarto lugar, la exclusión de ensayos con menos de 100 participantes, si bien busca minimizar la influencia de estimaciones inestables en ensayos pequeños, puede limitar la exhaustividad de la evidencia.
Por consiguiente, los tamaños del efecto combinados informados deben interpretarse con precaución.
Se requieren estudios multicéntricos adicionales con muestras grandes en diversas ubicaciones geográficas para mejorar la generalización de los resultados.
Finalmente, la falta de datos a nivel individual e información detallada sobre las características clínicas y las posibles variables de confusión, incluidos los procedimientos de intervención y el momento específico de inicio de la medicación, restringió la capacidad para realizar análisis adicionales.
Los metaanálisis de datos de participantes individuales y los ECA pragmáticos multinacionales dirigidos al inicio temprano de ARNI (por ejemplo, el ensayo ASV-AMI en curso) se justifican para validar las observaciones realizadas..
En conclusión, esta revisión sistemática y metaanálisis, basado en los datos más recientes, ofrece información sobre el posible papel de la administración temprana de ARNI en pacientes de alto riesgo con disfunción ventricular izquierda relacionada con infarto agudo de miocardio (IAM).
Los hallazgos combinados sugieren que el ARNI podría estar asociado con un menor riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) y arritmia ventricular, mejorando la función cardíaca y los niveles de NT-proBNP, a la vez que aparentemente preserva la función renal.
Cuando se utiliza junto con la angioplastia coronaria primaria (PCI), el inicio temprano del ARNI podría ofrecer beneficios adicionales sobre la terapia con IECA/ARA-II para la recuperación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), aunque estas observaciones requieren confirmación en ensayos aleatorizados prospectivos más amplios antes de poder extraer conclusiones definitivas.
No obstante, el mayor riesgo de hipotensión sintomática asociada al ARNI requiere una monitorización estrecha; en la práctica clínica, se debe considerar el aumento gradual de la dosis según la tolerancia individual.
* Nguyen Q, Tran TTQ, Liao CT, Hung CL, Chang HY, Chen CW, Lin YC, Huang CY, Hsu CY. Early in-hospital initiation of angiotensin-receptor-neprilysin inhibitor in post-acute myocardial infarction patients with impaired left ventricular systolic function: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Front Cardiovasc Med. 2026 Jul 21;13:1877075. doi: 10.3389/fcvm.2026.1877075. PMID: 42553042; PMCID: PMC13433154.
