Resultados cardiovasculares de los inhibidores de SGLT2 frente a los agonistas del receptor de GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de infarto de miocardio
Investigadores chinos realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis en red de ensayos controlados aleatorizados con la finalidad de analizar comparativamente los resultados cardiovasculares de la prescripción de inhibidores de SGLT2 frente a la de agonistas del receptor de GLP-1 en pacientes diabéticos tipo 2 con antecedentes de infarto de miocardio y publicaron sus resultados en la edición del 29 de julio de 2026 del Frontiers in Endocrinólogy de Lausanne.
La NOTICIA DEL DÍA de hoy se basará en comentarios sobre esta publicación.
Al abordar los antecedentes referentes al tema, los autores señalaron que la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA), en particular los antecedentes de infarto de miocardio (IM), coexisten con frecuencia, creando una población de alto riesgo sinérgico con una morbilidad y mortalidad sustanciales.
Efectivamente, los pacientes con DM2 que han sufrido un infarto de miocardio previo se enfrentan a un riesgo marcadamente elevado de sufrir eventos cardiovasculares recurrentes, insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular en comparación con sus homólogos no diabéticos.
Este riesgo elevado persiste a pesar de las terapias de prevención secundaria estándar, incluidos los agentes antiplaquetarios, las estatinas y los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, lo que subraya una necesidad crítica no satisfecha de estrategias cardioprotectoras adicionales en este grupo vulnerable.
El panorama del manejo de la diabetes tipo 2 se ha transformado con la llegada de dos nuevas clases de fármacos: los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) y los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1 RA).
Desarrollados originalmente para el control glucémico, los ensayos de resultados cardiovasculares a gran escala (CVOT por sus siglas en inglés de cardiovascular outcome trials) han demostrado inequívocamente sus beneficios significativos en la reducción de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en pacientes con DM2 y ASCVD establecida o alto riesgo cardiovascular.
Los inhibidores de SGLT2 muestran un beneficio pronunciado en la reducción de la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) y la progresión de la enfermedad renal; por el contrario, los agonistas del receptor de GLP-1 muestran reducciones robustas en los eventos ateroscleróticos.
Aunque los efectos cardioprotectores de ambas clases están establecidos en amplias poblaciones de CVOT, persiste una cuestión clínica crucial con respecto a su eficacia relativa específicamente en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, un grupo con un riesgo particularmente alto de eventos recurrentes.
Sin embargo, es fundamental señalar de antemano que, hasta la fecha, ningún ensayo controlado aleatorizado (ECA) compara directamente los inhibidores de SGLT2 y los agonistas del receptor de GLP-1 en esta o en cualquier otra población.
En consecuencia, el presente análisis se basa en una comparación indirecta de ensayos controlados con placebo separados.
Además, la mayoría de los CVOT existentes que informaron datos para pacientes con un infarto de miocardio previo reclutaron individuos con un tiempo medio desde su último infarto de miocardio de varios años (por ejemplo, una mediana de 5,4 años en el ensayo DECLARE-TIMI 58).
Esta base de evidencia no representa idealmente el escenario clínico de un IM “reciente” (típicamente definido como dentro de 90–180 días), que representa un período de vulnerabilidad particularmente elevada.
Estas limitaciones fundamentales: la naturaleza indirecta de la comparación y el predominio de poblaciones con IM remoto en lugar de reciente regirán la interpretación de todos los hallazgos presentados en este metaanálisis.
Por lo tanto, el objetivo principal de este estudio no fue afirmar una superioridad comparativa directa, sino sintetizar la evidencia disponible de los ECA para comparar indirectamente los efectos cardiovasculares de los inhibidores de SGLT2 y los agonistas del receptor de GLP-1 en pacientes con DM2 y antecedentes de infarto de miocardio, con un enfoque exploratorio secundario en el subconjunto limitado de datos disponibles para pacientes con un infarto de miocardio más reciente.
Los autores plantearon la hipótesis de que ambas clases conferirían un beneficio cardiovascular significativo en comparación con placebo/tratamiento estándar, pero que sus perfiles de efecto podrían diferir, mostrando los inhibidores de SGLT2 una mayor reducción del riesgo relativo de insuficiencia cardíaca y los agonistas del receptor de GLP-1 un mayor beneficio para los componentes de eventos cardiovasculares adversos mayores ateroscleróticos.
Todos los hallazgos comparativos se presentan como exploratorios y generadores de hipótesis.
En síntesis, los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y antecedentes de infarto de miocardio (IM) presentan un alto riesgo de sufrir eventos cardiovasculares recurrentes.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (AR-GLP-1) reducen el riesgo cardiovascular, pero no existen ensayos comparativos directos.
Así, realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis en red (NMA por sus siglas en inglés de network meta-analysis) para comparar indirectamente su eficacia cardiovascular en esta población de alto riesgo.
Se realizó una búsqueda y evaluación sistemática de ensayos controlados aleatorizados (ECA) publicados hasta el 1 de febrero de 2026.
El resultado primario fueron los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE); los resultados secundarios incluyeron la hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC), el infarto de miocardio (IM) y la muerte cardiovascular (muerte CV).
Se utilizó un metaanálisis en red frecuentista como análisis comparativo primario, complementado con pruebas de interacción de Bucher como análisis de sensibilidad.
La certeza de la evidencia se evaluó con GRADE.
Se incluyeron once ECA; después de excluir poblaciones superpuestas, los análisis finales comprendieron 7 estudios para MACE (2 SGLT2i, 5 GLP-1 RA), 6 para hospitalización por ICC (2 SGLT2i, 4 GLP-1 RA), 4 para IM (1 SGLT2i, 3 GLP-1 RA) y 6 para muerte CV (2 SGLT2i, 4 GLP-1 RA).
Ambas clases de fármacos redujeron significativamente MACE en comparación con placebo (SGLT2i HR 0,87, IC del 95 % 0,77–0,97; GLP-1 RA HR 0,83, IC del 95 % 0,77–0,89).
La comparación indirecta para MACE arrojó un HR de 1,05 (IC del 95 % 0,92–1,20, p = 0,44), lo que indica que no hay diferencia estadísticamente significativa entre las clases.
Para ICC, SGLT2i exhibió una reducción numéricamente mayor (HR indirecto 0,83, IC del 95 % 0,67–1,03, p = 0,09) que no alcanzó significación convencional.
El riesgo de IM se redujo de manera similar con ambas clases (HR indirecto 1,05, IC del 95 % 0,83–1,33, p = 0,68).
Para la muerte CV, la comparación indirecta no mostró diferencia estadísticamente significativa entre las clases (HR 0,94, IC del 95 % 0,76–1,16, p = 0,57), pero esta estimación se basa en datos limitados de SGLT2i (solo dos ensayos).
La certeza de GRADE fue baja para la muerte CV, principalmente debido a la indirectividad (poblaciones de IM predominantemente remotas) y la imprecisión (intervalos de confianza amplios que cruzan la línea de no efecto).
Al iniciar la discusión de las observaciones señaladas, los autores en primer lugar destacaron los principales hallazgos e implicancias clínicas
Así, subrayaron que este metaanálisis de comparación indirecta, que emplea un metaanálisis de red formal como método comparativo principal con pruebas de interacción de Bucher como sensibilidad, proporciona evidencia de que tanto los inhibidores de SGLT2 como los agonistas del receptor de GLP-1 reducen el riesgo de MACE, ICC e IM recurrente en pacientes con DM2 y antecedentes de IAM.
El metaanálisis en red confirmó los patrones específicos de clase sugeridos por las estimaciones combinadas originales: para MACE, los RA de GLP-1 y los SGLT2i mostraron una eficacia comparable (HR indirecto 1,05, IC del 95 % 0,92–1,20); para ICC, los SGLT2i exhibieron una reducción numéricamente mayor (HR indirecto 0,83, IC del 95 % 0,67–1,03), aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa.
Los tamaños del efecto observados son clínicamente significativos, especialmente dado el alto riesgo cardiovascular basal en esta población.
Sin embargo, es necesario reconocer de antemano varias limitaciones fundamentales, ya que rigen la interpretación de todos los hallazgos.
Primero, no existen ensayos aleatorizados comparativos directos entre los inhibidores de SGLT2 y los agonistas del receptor de GLP-1.
Todas las comparaciones entre clases son indirectas, derivadas de ensayos controlados con placebo independientes que utilizan pruebas de interacción en estimaciones agrupadas de la clase.
Segundo, la mayoría de los estudios incluidos reclutaron pacientes con un tiempo medio desde el infarto de miocardio de varios años (por ejemplo, 5,4 años en DECLARE-TIMI 58), lo que no se ajusta al enfoque de «infarto de miocardio reciente» implícito en el título.
Por lo tanto, el análisis se aplica principalmente a pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, con solo datos limitados que abordan específicamente el período agudo posterior al infarto (≤180 días).
Tercero, la base de evidencia para la muerte cardiovascular es extremadamente limitada para los inhibidores de SGLT2 (solo dos ensayos: EMPACT-MI y el subgrupo de infarto de miocardio preespecificado de DECLARE-TIMI 58), y para el infarto de miocardio, solo un ensayo con inhibidores de SGLT2 aportó datos.
En cuarto lugar, las estimaciones puntuales de I² = 0% observadas de forma consistente se acompañan de amplios intervalos de confianza del 95% (por ejemplo, del 0% al 70,8% para MACE), lo que refleja una baja potencia estadística para detectar heterogeneidad dado el reducido número de estudios; por lo tanto, no se puede descartar una heterogeneidad de moderada a sustancial.
Estas limitaciones se abordan explícitamente a lo largo de la discusión.
Respecto a la interpretación de los efectos específicos de cada clase y la comparación con la literatura existente, los autores destacaron que
el metaanálisis en red formal realizado en este estudio proporciona la comparación indirecta más rigurosa desde el punto de vista estadístico entre los inhibidores de SGLT2 y los agonistas del receptor de GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de infarto de miocardio, publicada hasta la fecha.
Al sintetizar toda la evidencia disponible controlada con placebo en un único modelo, el metaanálisis en red ofrece estimaciones comparativas más precisas y permite clasificar los tratamientos, mientras que los análisis de sensibilidad de Bucher confirman la solidez de los hallazgos principales.
Para el criterio de valoración principal MACE, la comparación indirecta produjo un HR de 1,05 (IC del 95 %: 0,92–1,20), lo que indica que las dos clases son estadísticamente indistinguibles con respecto a la reducción general de eventos cardiovasculares.
Los puntajes P (0,89 para los RA del GLP-1 frente a 0,57 para los SGLT2i) sugieren una reducción de MACE numéricamente ligeramente mayor con los RA del GLP-1, pero el intervalo de confianza de la estimación indirecta incluye cómodamente 1,0, y la prueba de interacción de Bucher (p = 0,48) confirma la ausencia de una diferencia de clase significativa.
Este hallazgo es consistente con los metaanálisis agregados originales de Zelniker et al. y Kristensen et al., que informaron efectos MACE ampliamente similares para los SGLT2i y los RA del GLP-1 en poblaciones más amplias de pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida o alto riesgo cardiovascular.
Para la hospitalización por insuficiencia cardíaca, el patrón fue notablemente diferente.
La comparación indirecta del metaanálisis en red arrojó un HR de 0,83 (IC del 95 %: 0,67–1,03), que corresponde a una estimación puntual de una reducción del riesgo relativo del 17 % con los SGLT2i sobre los GLP-1 RA.
Aunque esto no alcanzó la significación estadística convencional (p ≈ 0,09 del metaanálisis en red, p de Bucher = 0,084), la ventaja numérica de los SGLT2i es sustancial y se alinea con los efectos hemodinámicos, natriuréticos y de remodelación inversa bien reconocidos de esta clase.
El valor p de 0,94 para los SGLT2i frente a 0,50 para los agonistas del receptor de GLP-1 subraya aún más esta señal.
Los hallazgos de los autores chinos coinciden con comparaciones previas basadas en metaanálisis en red realizadas en poblaciones más amplias, donde los SGLT2i también mostraron un mayor beneficio en la insuficiencia cardíaca, pero el análisis chino limita esta comparación a pacientes con infarto de miocardio previo, un grupo en el que el riesgo de insuficiencia cardíaca es particularmente elevado y en el que, por lo tanto, el beneficio absoluto de los SGLT2i puede ser mayor.
Para el infarto de miocardio, ambas clases redujeron sustancialmente el riesgo de recurrencia (AR-GLP-1 HR 0,74, SGLT2i HR 0,78 frente a placebo), y la comparación indirecta (HR 1,05, IC del 95 % 0,83–1,33) tampoco detecta una diferencia entre clases.
Sin embargo, la interpretación se ve seriamente obstaculizada por el hecho de que la estimación de IM de SGLT2i está impulsada completamente por un solo ensayo (DECLARE-TIMI 58), una limitación compartida por varios metaanálisis anteriores.
Para la muerte cardiovascular, la comparación indirecta (HR 0,94, IC del 95 % 0,76–1,16) y la prueba de interacción de Bucher (p = 0,51) no detectan ninguna diferencia de clase.
El efecto neutro de los SGLT2i (HR combinado 0,98, IC del 95 % 0,82–1,18) se debe principalmente al ensayo EMPACT-MI (HR 1,03, IC del 95 % 0,81–1,31) y al subgrupo DECLARE-TIMI 58 MI (HR 0,92, IC del 95 % 0,69–1,23).
Cabe destacar que los datos de DECLARE-TIMI 58 se derivan de un análisis de subgrupo preespecificado, y los amplios intervalos de confianza reflejan una considerable incertidumbre estadística.
La tendencia favorable pero no significativa para los agonistas del receptor de GLP-1 (HR 0,92, IC del 95 % 0,83–1,02) es consistente con los metaanálisis previos.
Esta tendencia podría reflejar sus efectos ya conocidos sobre la reducción de peso, la disminución de la presión arterial, la mejora de los lípidos y sus propiedades antiateroscleróticas directas.
Dada la escasez de datos sobre los inhibidores de SGLT2, cualquier inferencia comparativa para este resultado sigue siendo frágil y genera hipótesis.
El estudio chino aporta un valor distintivo a la literatura existente en varios aspectos.
En primer lugar, a diferencia de los metaanálisis en red previos y exhaustivos que incluyeron poblaciones diversas en todo el espectro de riesgo cardiovascular, o centrado en poblaciones más amplias de diabetes tipo 2 sin restricción a infarto de miocardio previo (por ejemplo, el estudio de Palmer et al.), se restringió deliberadamente el análisis a pacientes con antecedentes de infarto de miocardio (IM).
Este alcance limitado mejora la aplicabilidad clínica para la población post-IM, en la que el riesgo residual es mayor y en la que los cardiólogos y endocrinólogos buscan con mayor urgencia evidencia comparativa.
Segundo, incorporaron la evidencia más reciente de ensayos clínicos, en particular el ensayo SOUL (semaglutida oral) y el conjunto completo de datos de EMPACT-MI, que no se habían incluido en muchas síntesis anteriores.
Tercero, abordaron cuidadosamente el desafío metodológico de las poblaciones superpuestas —un escollo que puede llevar a la doble contabilización y a una precisión inflada— al conservar solo el subgrupo de ECV de REWIND y la población general de DM2 de EMPACT-MI, un refinamiento que no se aplicó uniformemente en trabajos anteriores.
Cuarto, la concordancia entre el metaanálisis en red y los análisis de sensibilidad de Bucher en todos los criterios de valoración refuerza la confianza en la solidez de los hallazgos aquí consignados.
No obstante, los resultados deben interpretarse en el contexto de grandes ensayos clínicos sobre resultados cardiovasculares en poblaciones más amplias, como EMPEROR-Reduced, DAPA-HF y LEADER, que en conjunto demuestran los sólidos beneficios de ambas clases en la reducción de eventos cardiovasculares.
El presente análisis no debe interpretarse como una indicación de que una clase sea superior en todos los criterios de valoración; más bien, sugiere que, para la población específica posterior a un infarto de miocardio, los médicos pueden optar razonablemente por cualquiera de las dos clases, teniendo en cuenta la señal numéricamente más fuerte de hospitalizaciones por ICC para los inhibidores de SGLT2 y el potencial de un efecto antiaterosclerótico más pronunciado de los agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1 RA).
Los autores abordaron luego el análisis de subgrupos y la heterogeneidad
Los análisis de subgrupos realizados como parte de esta revisión, aunque limitados por el pequeño número de estudios disponibles, ofrecen perspectivas clínicamente relevantes y exponen importantes lagunas de evidencia.
Los análisis de subgrupos para MACE sugirieron beneficios consistentes en diferentes momentos del IM índice.
En pacientes con IM crónico (>180 días desde el evento), el HR combinado fue de 0,81 (IC del 95 % 0,73–0,90), derivado de dos grandes ensayos (Harmony Outcomes y DECLARE-TIMI 58).
Para IM reciente (≤180 días), solo el ensayo EMPACT-MI aportó datos, obteniendo un HR de 0,90 (IC del 95 % 0,76–1,06), que no alcanzó significación estadística y tuvo un intervalo de confianza que incluyó 1,0.
El grupo mixto/desconocido, que comprendía los cuatro estudios restantes, mostró un beneficio intermedio (HR 0,86, IC del 95 % 0,80–0,92).
La superposición entre estas tres estimaciones puntuales (0,81, 0,90 y 0,86) y la prueba no significativa para diferencias entre subgrupos (p = 0,36) sugieren un efecto del tratamiento generalmente consistente, pero la ausencia de una señal significativa en el subgrupo de IM reciente no debe interpretarse como evidencia de una eficacia reducida en el período posinfarto temprano.
Más bien, refleja los datos muy limitados: solo un ensayo incluyó específicamente pacientes en la fase aguda después del IM, y las tasas de eventos en este único ensayo pueden haber sido insuficientes para demostrar un efecto estadísticamente robusto.
Se necesitan ensayos futuros que se centren explícitamente en el período posinfarto inmediato y que tengan la potencia estadística adecuada para pruebas de interacción entre subgrupos para aclarar si el momento de inicio del fármaco modifica la magnitud del beneficio.
En cuanto a la vía de administración de los agonistas del receptor de GLP-1 (AR-GLP-1), no encontraron diferencias estadísticamente significativas entre las formulaciones oral y subcutánea (p = 0,57).
La estimación puntual para los AR-GLP-1 subcutáneos (HR 0,74) fue numéricamente menor que para la semaglutida oral (HR 0,85), pero esta diferencia se basa en solo dos estudios por subgrupo y podría reflejar simplemente el azar o pequeñas diferencias en los perfiles de riesgo basal de las poblaciones del ensayo.
Además, el subgrupo de enfermedades cardiovasculares del estudio REWIND (dulaglutida, administrada por vía subcutánea) presentó un HR de 0,87, lo que atenúa aún más cualquier inferencia simple sobre la eficacia dependiente de la vía de administración.
Este hallazgo concuerda con la literatura más amplia que sugiere que los beneficios cardiovasculares de los AR-GLP-1 probablemente sean un efecto de clase, mediado a través de mejoras metabólicas, pérdida de peso, reducción de la presión arterial y mecanismos antiinflamatorios, en lugar de depender únicamente de la vía de administración.
La heterogeneidad, cuantificada mediante el estadístico I², fue consistentemente del 0% o muy baja en todos los metaanálisis en red primarios y los metaanálisis por pares, lo que indica que los estudios incluidos arrojaron estimaciones del efecto del tratamiento notablemente concordantes.
Dicha uniformidad refuerza la confianza en la validez interna de las comparaciones indirectas y respalda el supuesto de transitividad que subyace al metaanálisis en red.
Sin embargo, los intervalos de confianza del 95% para I² fueron amplios (por ejemplo, del 0% al 70,8% para MACE, del 0% al 79,2% para IM), lo que refleja la baja potencia estadística para excluir una heterogeneidad moderada a sustancial cuando el número de estudios es pequeño.
Como han enfatizado Higgins et al., las estimaciones de I² de metaanálisis pequeños son imprecisas, y una estimación puntual del 0% no garantiza una verdadera homogeneidad.
Por lo tanto, la heterogeneidad clínica —en términos de características basales del paciente, terapia médica de base, duración del seguimiento y entorno geográfico— aún puede existir y debe considerarse al generalizar estos hallazgos a pacientes individuales.
Además, la geometría de red en forma de estrella de este metaanálisis en red impidió la prueba formal de inconsistencia entre la evidencia directa e indirecta, porque no había bucles cerrados.
Esta es una limitación inherente de las comparaciones indirectas basadas únicamente en ensayos controlados con placebo.
A pesar de estas advertencias, el bajo I², la consistencia entre el metaanálisis en red y los análisis de sensibilidad de Bucher, y la robustez de las evaluaciones de dejar uno fuera sugieren que las conclusiones fundamentales de esta revisión no están impulsadas por la heterogeneidad o la inconsistencia.
Los resultados de seguridad (hipoglucemia grave, cetoacidosis diabética, pancreatitis, eventos adversos graves) se especificaron previamente, pero no se pudieron meta-analizar cuantitativamente debido a definiciones y notificaciones inconsistentes entre los ensayos.
No se identificaron señales de seguridad importantes en los ensayos individuales: la hipoglucemia grave no aumentó con ninguna de las clases de fármacos; la enfermedad coronaria aumentó con dapagliflozina en DECLARE-TIMI 58 (HR 2,68, IC del 95%: 1,30–5,50), consistente con el efecto de clase conocido de los inhibidores de SGLT2; las tasas de pancreatitis no se elevaron significativamente; y las tasas de eventos adversos graves fueron comparables entre el tratamiento activo y el placebo.
Sin embargo, la ausencia de una síntesis cuantitativa limita la solidez de las conclusiones de seguridad, y es posible que no se registren eventos adversos raros.
Este análisis de los autores chinos presenta varias fortalezas notables.
En primer lugar, empleó una búsqueda bibliográfica exhaustiva y sistemática que abarcó desde el inicio de la base de datos hasta febrero de 2026, incorporando los ensayos clínicos más recientes sobre resultados cardiovasculares (por ejemplo, SOUL, EMPACT-MI).
En segundo lugar, y lo más importante desde el punto de vista metodológico, complementaron el enfoque original de interacción de Bucher con un metaanálisis de red frecuentista formal.
Este representa una mejora sustancial con respecto a las simples pruebas de interacción de subgrupos, ya que sintetiza simultáneamente la evidencia directa e indirecta dentro de un modelo unificado, proporciona estimaciones de efectos indirectos más precisas y ofrece clasificaciones de tratamientos mediante puntuaciones p.
La inclusión de una red en forma de estrella, si bien impidió una evaluación formal de la inconsistencia, permitió aprovechar la solidez de toda la evidencia y presentar una tabla comparativa de todas las comparaciones por pares, un enfoque que se alinea con las mejores prácticas actuales para las revisiones de efectividad comparativa.
En tercer lugar, se tomaron medidas rigurosas para evitar sesgos: selección y extracción de datos independientes por duplicado, uso de la herramienta Cochrane RoB 2.0, aplicación del marco GRADE y un protocolo PROSPERO preregistrado.
En cuarto lugar, abordaron cuidadosamente el problema de las poblaciones superpuestas excluyendo el subgrupo EMPACT-MI T2DM y la población general REWIND, manteniendo el subgrupo REWIND CVD, y los análisis de sensibilidad confirmaron la solidez de esta decisión.
En quinto lugar, los análisis de sensibilidad exhaustivos —incluidas las evaluaciones de exclusión de un caso, los modelos de efectos fijos y la exclusión de subgrupos post hoc— respaldaron de manera consistente la estabilidad de los hallazgos principales.
No obstante, al interpretar los resultados, deben considerarse cuidadosamente varias limitaciones.
La limitación más fundamental es la ausencia de un ensayo aleatorizado comparativo directo entre los inhibidores de SGLT2 y los agonistas del receptor de GLP-1.
Por lo tanto, todas las afirmaciones comparativas entre clases se basan en evidencia indirecta y deben considerarse como generadoras de hipótesis, no como concluyentes.
El metaanálisis en red, si bien es más riguroso, no puede superar por completo los sesgos intrínsecos de las comparaciones indirectas, incluidas las diferencias en las poblaciones basales, las terapias de base y los diseños de los ensayos.
Por ejemplo, los ensayos con inhibidores de SGLT2 reclutaron mayoritariamente pacientes con antecedentes remotos de infarto de miocardio (mediana >5 años en DECLARE-TIMI 58), mientras que el único ensayo dedicado a pacientes post-infarto de miocardio con inhibidores de SGLT2 (EMPACT-MI) tuvo un seguimiento más corto y no fue diseñado específicamente para comparar clases de fármacos.
En segundo lugar, el término «infarto de miocardio reciente» en el título puede resultar engañoso, ya que la evidencia disponible representa mayoritariamente infartos de miocardio crónicos y remotos.
Solo EMPACT-MI y ELIXA incluyeron poblaciones con síndrome coronario agudo real, y ELIXA no contribuyó a la síntesis cuantitativa debido a la falta de datos de subgrupos extraíbles.
Por lo tanto, las conclusiones se aplican principalmente a pacientes con antecedentes de infarto de miocardio en lugar del período inmediatamente posterior al infarto.
En tercer lugar, la evidencia sobre la muerte cardiovascular es limitada, con solo dos ensayos con inhibidores de SGLT2 que aportaron datos (EMPACT-MI y el subgrupo de infarto de miocardio preespecificado de DECLARE-TIMI 58).
De estos, DECLARE-TIMI 58 proporcionó datos de un análisis de subgrupos, lo que puede introducir incertidumbre adicional.
Los amplios intervalos de confianza para la comparación indirecta (0,76–1,16) y la estimación puntual neutral para los inhibidores de SGLT2 impiden cualquier conclusión sólida con respecto al efecto comparativo sobre la mortalidad cardiovascular.
De manera similar, la evidencia sobre el infarto de miocardio también es limitada, con solo un ensayo con inhibidores de SGLT2 (DECLARE-TIMI 58) que contribuyó a ese criterio de valoración.
Cuarto, aunque las estimaciones puntuales de I² fueron del 0% para la mayoría de los análisis, los intervalos de confianza del 95% alrededor de I² fueron amplios (p. ej., 0%–70,8% para MACE), lo que refleja una baja potencia estadística para detectar heterogeneidad dado el pequeño número de estudios.
Por lo tanto, no se puede descartar una heterogeneidad clínica o metodológica de moderada a sustancial.
Quinto, la geometría de la red en forma de estrella impidió una evaluación formal de la inconsistencia entre la evidencia directa e indirecta, que es una limitación inherente de todos los que se basan únicamente en ensayos controlados con placebo.
Sexto, los resultados de seguridad solo pudieron resumirse narrativamente debido a las definiciones y la notificación heterogéneas entre los ensayos; por lo tanto, es posible que se hayan omitido eventos adversos raros pero graves.
Séptimo, el sesgo de publicación se evaluó solo mediante la inspección visual de los gráficos de embudo, ya que el pequeño número de estudios por resultado hizo que las pruebas formales de Egger fueran insuficientes.
Finalmente, la falta de datos individuales de los participantes impidió análisis de subgrupos más granulares (p. ej., por fracción de eyección del ventrículo izquierdo, función renal o tiempo exacto desde el infarto de miocardio índice).
A pesar de estas limitaciones, el presente análisis constituye, según la ponderación de los propios autores la comparación indirecta más rigurosa desde el punto de vista metodológico entre los inhibidores de SGLT2 y los agonistas del receptor de GLP-1, específicamente en pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de infarto de miocardio.
La integración del metaanálisis en red mejora la transparencia y la eficiencia estadística de las estimaciones comparativas y proporciona una visión más clara de las lagunas de evidencia que deben abordarse en futuros ensayos.
Implicancias para la práctica clínica y la investigación futura
Los hallazgos de este metaanálisis en red tienen implicaciones directas para la toma de decisiones clínicas.
En ausencia de ensayos comparativos directos, tanto los inhibidores de SGLT2 como los agonistas del receptor de GLP-1 pueden considerarse como parte de la prevención cardiovascular secundaria en pacientes con DM2 y antecedentes de infarto de miocardio.
La falta de una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de eventos cardiovasculares adversos mayores (HR indirecto 1,05, IC del 95 % 0,92–1,20) indica que cualquiera de las dos clases es una opción razonable para la protección cardiovascular general.
Sin embargo, la reducción numéricamente mayor de la hospitalización por insuficiencia cardíaca con los inhibidores de SGLT2 (HR indirecto 0,83, IC del 95 % 0,67–1,03) sugiere que estos agentes podrían preferirse en pacientes con un alto riesgo basal de insuficiencia cardíaca o con disfunción ventricular izquierda establecida.
Por el contrario, para individuos en quienes los eventos ateroscleróticos (como infarto de miocardio recurrente o accidente cerebrovascular) son la principal preocupación, podrían considerarse los agonistas del receptor de GLP-1, dados sus puntajes P ligeramente más altos tanto para eventos cardiovasculares adversos mayores como para infarto de miocardio.
Fundamentalmente, todas estas señales se derivan de comparaciones indirectas y no alcanzaron significación estadística en los umbrales convencionales; por lo tanto, las decisiones clínicas deben guiarse principalmente por las características individuales del paciente, la tolerabilidad, el coste y la disponibilidad local.
Las guías actuales para el manejo del síndrome coronario agudo enfatizan la importancia de iniciar la terapia médica dirigida por las guías, incluidos los agentes reductores de glucosa con beneficio cardiovascular comprobado, antes del alta hospitalaria.
Los hallazgos de los investigadores chinos respaldan el uso de inhibidores de SGLT2 o agonistas del receptor de GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de infarto de miocardio.
Sin embargo, la evidencia sobre el período agudo posterior al infarto (dentro de los 180 días) es escasa y se limita principalmente al ensayo EMPACT-MI.
Esto subraya la necesidad de futuros ensayos centrados en la fase aguda para obtener evidencia definitiva que permita orientar directamente las prácticas de prescripción al alta.
Estos resultados también ponen de relieve importantes lagunas de evidencia que deberían orientar las futuras agendas de investigación.
En primer lugar, se necesitan urgentemente ensayos controlados aleatorizados comparativos directos entre un inhibidor de SGLT2 y un agonista del receptor de GLP-1 en la población posterior a un infarto de miocardio.
Dichos ensayos deben tener la potencia estadística adecuada para detectar diferencias no solo en eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), sino también en hospitalización por insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio recurrente y muerte cardiovascular.
En segundo lugar, los futuros ensayos deberían estratificar sistemáticamente a los pacientes según el tiempo transcurrido desde el infarto de miocardio inicial (p. ej., agudo frente a crónico) y según el estado basal de insuficiencia cardíaca, para aclarar si las tendencias observadas difieren entre los subfenotipos clínicos.
En tercer lugar, dados los mecanismos de acción complementarios de estas dos clases de fármacos, la terapia combinada (inhibidor de SGLT2 más agonista del receptor de GLP-1) merece una investigación específica.
Si los beneficios son aditivos o sinérgicos, la terapia combinada podría convertirse en el nuevo estándar para la prevención secundaria en esta población de riesgo excepcionalmente alto.
En cuarto lugar, se requiere una mejor estandarización de las definiciones y la notificación de los resultados de seguridad en los ensayos clínicos de resultados cardiovasculares (CVOT) para permitir una síntesis cuantitativa sólida de los eventos adversos raros.
Finalmente, los estudios basados en evidencia del mundo real y los análisis de costo-efectividad serán esenciales para complementar los datos de los ensayos clínicos y para fundamentar las guías clínicas y las decisiones de política sanitaria con respecto a la secuencia óptima y la accesibilidad de estas terapias.
En conclusión, en pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de infarto de miocardio, el metaanálisis en red de ensayos controlados con placebo sugiere que tanto los inhibidores de SGLT2 como los agonistas del receptor de GLP-1 reducen los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), la hospitalización por insuficiencia cardíaca y el infarto de miocardio recurrente, sin diferencias estadísticamente significativas entre las clases en comparaciones indirectas.
Los inhibidores de SGLT2 muestran una reducción numéricamente mayor de la ICC, aunque esta no alcanza significación estadística.
La evidencia proviene principalmente de poblaciones con infarto de miocardio remoto y sigue siendo limitada para la muerte cardiovascular, donde solo dos ensayos con inhibidores de SGLT2 (EMPACT-MI y el subgrupo DECLARE-TIMI 58 MI) aportaron datos.
En ausencia de ensayos comparativos directos, todos los hallazgos comparativos generan hipótesis.
La selección del tratamiento debe individualizarse.
Se necesitan urgentemente ensayos comparativos directos específicos.
* Ren Y, Yang H, Zhang S, Hu T, Tan Q, Wang J, Xu Y. Cardiovascular outcomes of SGLT2 inhibitors versus GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes and a history of myocardial infarction: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Front Endocrinol (Lausanne). 2026 Jul 29;17:1902802. doi: 10.3389/fendo.2026.1902802. PMID: 42591121; PMCID: PMC13461399.
